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Pesquisadores dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) desenvolveram um regime de tratamento não quimioterápico que está alcançando remissões completas para algumas pessoas com linfoma agressivo de células B que voltou ou não responde mais aos tratamentos padrão. A combinação de cinco medicamentos tem como alvo múltiplas vias moleculares que os tumores difusos de linfoma de grandes células B (DLBCL) usam para sobreviver.
Num ensaio clínico no Instituto Nacional do Câncer do NIH, os pesquisadores testaram a combinação de venetoclax, ibrutinibe, prednisona, obinutuzumabe e lenalidomida (chamada ViPOR) em 50 pacientes com DLBCL, o tipo mais comum de linfoma. O tratamento reduziu substancialmente os tumores em 26 dos 48 (54%) pacientes avaliáveis, com 18 (38%) dos tumores desses pacientes desaparecendo completamente, o que é conhecido como uma resposta completa. Aos dois anos, 36% de todos os pacientes estavam vivos e 34% estavam livres da doença. Esses benefícios foram observados principalmente em pessoas com dois subtipos específicos de DLBCL.
As descobertas foram publicadas em 20 de junho de 2024, no Jornal de Medicina da Nova Inglaterra.
“Muitos desses pacientes que pararam de responder aos tratamentos padrão teriam morrido dentro de um ano, e agora temos uma boa proporção que ainda está viva nos últimos dois anos, e alguns nos últimos quatro anos”, disse Christopher J. Melani, MD, do Centro de Pesquisa do Câncer do NCI, que co-liderou o estudo. “É gratificante ver essas remissões a longo prazo e possíveis curas nos pacientes”.
Estudos anteriores identificaram várias vias genéticas envolvidas no desenvolvimento e sobrevivência dos diferentes subtipos moleculares de DLBCL, como DLBCL semelhante a células B ativadas (ABC) e DLBCL semelhante a células B de centro germinativo (GCB). Os medicamentos direcionados demonstraram eficácia no bloqueio de algumas dessas vias, mas os medicamentos individuais raramente produziram respostas duradouras nos pacientes porque os tumores podem ser resistentes devido a vias alternativas de sobrevivência. Dr. Melani e seus colegas levantaram a hipótese de que a combinação de medicamentos direcionados que bloqueiam múltiplas vias de sobrevivência levaria a respostas mais duradouras.
Com base em estudos laboratoriais nos quais analisaram quais os medicamentos alvo que poderiam ser melhor combinados para matar as células DLBCL de uma forma sinérgica, os investigadores conceberam o regime de cinco medicamentos para testar em ensaios em humanos. Para permitir que os medicamentos alvo funcionassem sinergicamente nos pacientes, os investigadores administraram os medicamentos simultaneamente em ciclos de duas semanas. Para limitar o acúmulo de efeitos colaterais, eles programaram um intervalo de uma semana entre cada ciclo.
“O DLBCL é uma das formas de câncer geneticamente mais heterogêneas e, como resultado, ainda não temos a capacidade de identificar exatamente qual combinação de medicamentos seria mais eficaz para um determinado paciente”, disse o Dr. Melani. “Ao juntar cinco medicamentos, acreditamos que haverá alguma combinação de medicamentos – dois, três ou mais medicamentos – que será particularmente eficaz contra o tumor daquele paciente”.
No ensaio de fase 1b/2, 50 pessoas com DLBCL que tiveram recaída ou pararam de responder ao tratamento receberam seis ciclos do regime ViPOR. As respostas ao ViPOR variaram de acordo com o subtipo de DLBCL, com respostas completas concentradas em dois subtipos, incluindo em 8 de 13 (62%) pessoas com DLBCL não GCB e 8 de 15 (53%) pessoas com uma forma de DLBCL GCB conhecida como alta- linfoma de células B de grau “duplo golpe”.
Aos dois anos, as pessoas com DLBCL não-GCB e DLBCL GCB de duplo impacto tiveram taxas mais altas de sobrevida livre de progressão e sobrevida global do que outras pessoas no estudo. O DLBCL não-GCB e o DLBCL GCB de duplo impacto são altamente dependentes dos mecanismos de sobrevivência visados pelo ViPOR, por isso faz sentido que tenham respondido particularmente bem à terapia combinada. O ViPOR também ajudou 6 dos 20 (30%) pacientes cujos linfomas não responderam ou voltaram após a terapia com células T CAR – o padrão atual de tratamento para pessoas com DLBCL recidivante – a alcançar remissões duradouras.
Os efeitos colaterais do regime de cinco medicamentos foram geralmente leves a moderados quando comparados com os dos tratamentos padrão e melhoraram durante as interrupções do tratamento. Apenas cinco pacientes tiveram que interromper o tratamento precocemente por diversas razões, incluindo efeitos colaterais. Dados estes efeitos secundários relativamente ligeiros a moderados, medicamentos adicionais poderiam ser potencialmente adicionados ao ViPOR para melhorar a sua eficácia, disseram os investigadores. A equipe também está estudando o regime ViPOR em pessoas com outros tipos de linfoma resistentes a terapias anteriores.
Os pesquisadores desenvolveram um estudo maior de fase 2, que será conduzido em vários centros, para confirmar a atividade do ViPOR em pessoas com DLBCL não-GCB e DLBCL GCB de duplo impacto. Mais trabalho é necessário para desenvolver terapias para subtipos de GCB DLBCL que não respondem tão bem ao ViPOR.
Os investigadores do Centro de Pesquisa do Câncer do NCI, Wyndham H. Wilson, MD, Ph.D., Mark Roschewski, MD, e Louis M. Staudt, MD, Ph.D., co-lideraram o estudo com o Dr. Melani. Investigadores do Centro Nacional para o Avanço das Ciências Translacionais do NIH e de outras instituições contribuíram para o estudo.
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