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Imagine obter os benefícios da cirurgia de bypass gástrico sem passar pela faca – uma nova classe de compostos poderia fazer exatamente isso. Em animais de laboratório, esses tratamentos potenciais reduzem drasticamente o peso e diminuem a glicose no sangue. Os compostos injetáveis também evitam os efeitos colaterais de náusea e vômito que são comuns com os medicamentos atuais para perda de peso e diabetes. Agora, os cientistas relatam que o novo tratamento não apenas reduz a alimentação, mas também aumenta a queima de calorias.
Os pesquisadores apresentarão seus resultados hoje na reunião de primavera da American Chemical Society (ACS).
“Obesidade e diabetes eram a pandemia antes da pandemia de COVID-19”, diz Robert Doyle, Ph.D., um dos dois principais pesquisadores do projeto, junto com Christian Roth, MD “Eles são um problema enorme e são projetado para apenas piorar.”
Bypass gástrico e procedimentos relacionados, conhecidos coletivamente como cirurgia bariátrica, oferecem uma solução, muitas vezes resultando em perda de peso duradoura e até remissão do diabetes. Mas essas operações apresentam riscos, não são adequadas para todos e não são acessíveis para muitas das centenas de milhões de pessoas em todo o mundo que são obesas ou diabéticas. Como alternativa, diz Doyle, eles poderiam enfrentar seus problemas metabólicos com uma droga que reproduz os benefícios de longo prazo da cirurgia.
Esses benefícios estão ligados a uma alteração pós-cirurgia de bypass nos níveis de secreção intestinal de certos hormônios – incluindo peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e peptídeo YY (PYY) – que sinalizam plenitude, reduzem o apetite e normalizam açúcar no sangue. As drogas atuais que visam replicar esse efeito ativam principalmente os receptores celulares para GLP-1 no pâncreas e no cérebro. Essa abordagem mostrou grande sucesso na redução de peso e no tratamento do diabetes tipo 2, atraindo muitas postagens de celebridades nas mídias sociais nos últimos meses. Mas muitas pessoas não toleram os efeitos colaterais das drogas, diz Doyle. “Dentro de um ano, 80 a 90% das pessoas que começam a tomar essas drogas não as estão mais tomando.” Doyle está na Syracuse University e na SUNY Upstate Medical University, e Roth está no Seattle Children’s Research Institute.
Para resolver essa desvantagem, vários pesquisadores projetaram outros tratamentos que interagem com mais de um tipo de receptor de hormônio intestinal. Por exemplo, o grupo de Doyle criou um peptídeo que ativa dois receptores para PYY, além do receptor para GLP-1. Apelidado de GEP44, esse composto fez com que ratos obesos comessem até 80% menos do que normalmente comiam. Ao final de um estudo de 16 dias, eles perderam uma média de 12% de seu peso. Isso foi mais de três vezes a quantidade perdida por ratos tratados com liraglutida, uma droga injetável que ativa apenas o receptor GLP-1 e que é aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA para o tratamento da obesidade. Em contraste com a liraglutida, testes com GEP44 em ratos e musaranhos (um mamífero que, ao contrário dos ratos, é capaz de vomitar) não revelaram sinais de náusea ou vômito, possivelmente porque a ativação de múltiplos receptores pode cancelar a via de sinalização intracelular que leva a esses sintomas, diz Doyle.
Em seus últimos resultados, sua equipe agora relata que a perda de peso causada pelo GEP44 pode ser atribuída não apenas à diminuição da alimentação, mas também ao maior gasto de energia, que pode assumir a forma de aumento de movimento, frequência cardíaca ou temperatura corporal.
O GEP44 tem uma meia-vida no corpo de apenas cerca de uma hora, mas o grupo de Doyle acaba de projetar um peptídeo com uma meia-vida muito mais longa. Isso significa que pode ser injetado apenas uma ou duas vezes por semana, em vez de várias vezes ao dia. Os pesquisadores agora estão relatando que os ratos tratados com este composto de última geração mantêm seu físico novo e mais magro mesmo após o término do tratamento, o que muitas vezes não é o caso com os medicamentos atualmente aprovados, diz Doyle.
Mas a perda de peso não é o único benefício dos tratamentos com peptídeos. Eles também reduzem o açúcar no sangue puxando a glicose para o tecido muscular, onde pode ser usado como combustível, e convertendo certas células do pâncreas em células produtoras de insulina, ajudando a substituir aquelas danificadas pelo diabetes. E há ainda outro benefício: Doyle e Heath Schmidt, Ph.D., da Universidade da Pensilvânia, relataram recentemente que o GEP44 reduz o desejo por opioides como o fentanil em ratos. Se isso também funcionar em humanos, diz Doyle, pode ajudar os viciados a abandonar as drogas ilícitas ou evitar uma recaída.
Os pesquisadores solicitaram patentes de seus compostos e planejam testar seus peptídeos em primatas. Eles também estudarão como os tratamentos alteram a expressão gênica e reconfiguram o cérebro, e o que isso pode significar para esses compostos, bem como para outros tipos de medicamentos.
“Durante muito tempo, não pensamos que seria possível separar a redução de peso de náuseas e vômitos, porque eles estão ligados exatamente à mesma parte do cérebro”, diz Doyle. Mas os pesquisadores agora separaram esses dois caminhos – e isso tem implicações para a quimioterapia, que causa efeitos colaterais semelhantes. “E se pudéssemos manter o benefício dos medicamentos quimioterápicos, mas dizer à parte do cérebro que causa vômitos e náuseas que os elimine? ter uma melhor qualidade de vida durante a quimioterapia”, afirma.
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