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Cientistas do Sanford Burnham Prebys e do La Jolla Institute for Immunology revelaram um novo segredo sobre a senescência, um estado celular semelhante ao sono que tem mais probabilidade de afetar células envelhecidas. Essa condição sonolenta é conhecida por fornecer benefícios à saúde sob certas condições, ao mesmo tempo em que também pode causar danos colaterais.
“A senescência não é totalmente ruim”, disse Peter D. Adams, PhD, diretor do Cancer Genome and Epigenetics Program no Sanford Burnham Prebys e autor sênior do novo estudo. “É um mecanismo de supressão de tumor que previne o câncer ao bloquear a proliferação de células potencialmente cancerosas.”
“Ele também está envolvido na orquestração da resposta de cicatrização de feridas”, acrescentou Nirmalya Dasgupta, PhD, instrutora no La Jolla Institute for Immunology, ex-associada de pós-doutorado no laboratório de Adams e primeira autora do estudo. “Por meio de sua função inflamatória, ele pode controlar o reparo do tecido e a cicatrização de feridas.”
No entanto, a senescência pode ser uma faca de dois gumes com a idade e a eficiência decrescente do sistema imunológico em remover células senescentes. À medida que essas células sonolentas se acumulam em níveis prejudiciais à saúde, elas podem impedir que tecidos envelhecidos se regenerem adequadamente.
“Além de não crescerem nem proliferarem mais, a outra característica das células senescentes é que elas têm esse programa inflamatório que as faz secretar moléculas inflamatórias”, disse Adams.
Muitas dessas moléculas secretadas podem contribuir para a inflamação crônica no corpo. Essa inflamação generalizada — chamada de “inflammaging” — tem sido associada a muitas doenças relacionadas à idade, como artrite reumatoide, doença hepática, aterosclerose, perda de massa muscular (sarcopenia) e câncer.
Adams, Dasgupta e seus colaboradores publicaram os resultados em 22 de agosto de 2024, em Célula Moleculardescrevendo uma nova conexão entre a inflamação causada por células senescentes e uma proteína envolvida no processo de enrolamento de quase dois metros de DNA com firmeza suficiente para caber no centro nuclear das células.
Os cientistas definiram como essa proteína influencia o aumento da inflamação quando nossas células entram em um estado de sono. Ao detalhar esse processo, os autores podem ter descoberto uma nova oportunidade de encontrar medicamentos que podem promover o envelhecimento saudável, prevenindo ou reduzindo a inflamação crônica da coleta de muitas células senescentes à medida que envelhecemos.
A equipe de pesquisa começou modificando células para desativar o gene que contém os códigos para a proteína HIRA, uma das chaperonas de histona responsáveis por ajudar a construir carretéis de histonas usadas para segurar o DNA como um fio. Eles também silenciaram de forma semelhante o gene para a proteína da leucemia promielocítica (PML), que — quando contida em pequenas e densas esferas chamadas corpos nucleares — serve como uma âncora e ponto de organização para muitas proteínas envolvidas em uma ampla variedade de funções, incluindo a replicação de cópias completas de DNA durante o crescimento celular e a transcrição de DNA em RNA durante a construção de novas proteínas. Os cientistas então forçaram as células a se tornarem senescentes e compararam as células modificadas com células senescentes normais.
A ausência de HIRA e PML nas células modificadas não reverteu a falta de crescimento e proliferação das células sonolentas. As duas proteínas provaram ser necessárias para que as células começassem a emitir as moléculas inflamatórias que podem levar ao inflammaging, o que é conhecido como fenótipo secretor associado à senescência (SASP).
“Uma escola de pensamento é que devemos remover células senescentes para promover um envelhecimento mais saudável”, disse Dasgupta. “Uma visão alternativa é que a senescência teve um papel ao longo da evolução, então removê-la pode ser prejudicial. Sob essa visão, reduzir a inflamação da SASP pode ser mais útil e menos arriscado, então aprender mais sobre suas causas é crucial.”
A equipe de pesquisa seguiu com experimentos adicionais que demonstraram que o HIRA teve que se mover para corpos nucleares PML para que as células senescentes entrassem em seu estado inflamatório. Os cientistas também descobriram que o HIRA era essencial para ativar a via de sinais celulares considerada a principal maneira pela qual as células senescentes começam a exsudar moléculas inflamatórias. Além disso, a equipe descobriu um novo comportamento para o HIRA dentro do citoplasma gelatinoso que ocupa o espaço na célula entre a membrana e o núcleo. O HIRA interage fisicamente com uma proteína chamada p62 que reduz a secreção de moléculas inflamatórias.
“Com esses resultados, definimos um novo caminho e novos participantes no processo que dá início ao programa inflamatório das células senescentes”, disse Adams. “Esse conhecimento fornece mais oportunidades para tentar encontrar novos medicamentos para inibir esse processo.”
Adams diz que a equipe continuará essa pesquisa colaborando com a equipe do Conrad Prebys Center for Chemical Genomics (Prebys Center) da Sanford Burnham Prebys para identificar pequenas moléculas que têm como alvo o caminho recém-definido. O Prebys Center é um centro abrangente para descoberta de medicamentos e biologia química.
Além de encontrar novos medicamentos, pode ser possível reaproveitar medicamentos existentes. Dasgupta disse que pelo menos quatro medicamentos atualmente em ensaios clínicos sobre câncer podem ser eficazes na prevenção de HIRA de ser transportado para corpos nucleares PML. Esse movimento por HIRA foi considerado necessário para que células senescentes secretem moléculas inflamatórias, marcando medicamentos que podem interromper a localização de HIRA em corpos nucleares PML como candidatos para pesquisas futuras em tratamentos de envelhecimento saudável.
“Nossos resultados também ajudarão a acelerar o trabalho do Consórcio SenNet à medida que continuamos desenvolvendo um mapa detalhado de onde essas células senescentes estão e como elas se parecem”, observa Adams.
Adams co-dirige o San Diego Tissue Mapping Center dentro do Cellular Senescence Network (SenNet) Consortium, uma grande rede de laboratórios e instituições de pesquisa dos EUA apoiada pelo Common Fund do National Institutes of Health. O NIH planeja conceder mais de US$ 190 milhões em subsídios do SenNet até 2026.
“Com nossos parceiros no consórcio, queremos saber como as células senescentes se parecem no nível molecular”, disse Adams. “Estamos procurando os programas de expressão genética e as vias de sinalização que são ativadas nessas células, em diferentes tipos de células e diferentes tecidos.”
“Com Nirmalya e a equipe, agora descobrimos outra peça do quebra-cabeça maior que estamos montando. Construir um mapa abrangente da senescência nos permitirá atingir melhor as células senescentes com tratamentos para promover o envelhecimento saudável.”
Outros autores do estudo incluem Xue Lei, Christina Huan Shi, Rouven Arnold, Marcos G. Teneche, Karl N. Miller, Adarsh Rajesh, Andrew Davis, Valesca Anschau, Alexandre R. Campos, Rebecca Gilson, Aaron Havas, Shanshan Yin, Zong Ming Chua, Tianhui Liu, Jessica Proulx, Michael Alcaraz, Mohammed Iqbal Rather, Josue Baeza, David C. Schultz, Kevin Y. Yip e Shelley L. Berger.
O estudo foi apoiado pelo Instituto Nacional do Envelhecimento dos Institutos Nacionais de Saúde, pela Fundação Glenn para Pesquisa Médica e pela Federação Americana para Pesquisa do Envelhecimento.
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