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O intrincado controle do metabolismo celular depende da interação coordenada e harmoniosa entre o núcleo e as mitocôndrias. Por um lado, as mitocôndrias são o centro para a produção de metabolitos essenciais, que além de serem necessários para satisfazer as necessidades energéticas da célula, também servem como blocos de construção para a construção de paisagens genéticas e epigenéticas no núcleo. Por outro lado, a maioria das enzimas metabólicas mitocondriais são codificadas pelo genoma nuclear, tornando a função destas duas organelas altamente interdependentes uma da outra. A comunicação interorganelar é auxiliada por moléculas que se deslocam entre esses dois compartimentos. A histona acetiltransferase MOF, uma enzima e um regulador epigenético clássico, é um viajante entre esses dois mundos.
Uma equipe de pesquisadores do Instituto Max Planck de Imunobiologia e Epigenética, em colaboração com cientistas das Universidades de Freiburg e Bonn, revela agora o impacto crítico do MOF na fisiologia celular e na função em compartimentos fora do núcleo. O estudo, publicado na revista Metabolismo da Natureza, revela o papel crítico do MOF na manutenção da integridade mitocondrial através de um processo chamado acetilação de proteínas. As descobertas lançam luz sobre o mecanismo específico responsável pela regulação da acetilação proteica das proteínas mitocondriais e aprofundam a compreensão de como as células ajustam a sua produção metabólica.
MOF como ponte molecular entre epigenética e metabolismo
“O MOF é uma proteína altamente conservada. Encontramos isso em Drosophila, em camundongos e em humanos. Juntamente com outras moléculas, forma um complexo que acetila proteínas histonas e, assim, promove a ativação transcricional. No núcleo, nosso DNA está enrolado em torno dessas histonas e forma a cromatina. A atividade do MOF liga grupos acetil às histonas, relaxando a compactação da cromatina no núcleo e tornando os genes legíveis”, explica Asifa Akhtar. Akhtar é Diretor do MPI de Imunobiologia e Epigenética em Freiburg e membro do Cluster de Excelência CIBSS – Centro de Estudos Integrativos de Sinalização Biológica da Universidade de Freiburg.
Em estudos anteriores, o laboratório de Asifa Akhtar foi capaz de detectar MOF e várias de suas proteínas parceiras nas mitocôndrias. No entanto, o impacto preciso da atividade enzimática do MOF na função mitocondrial e no metabolismo celular permaneceu desconhecido. “A observação de que o MOF estava localizado fora do núcleo estimulou nosso interesse adicional em explorar o que essa acetiltransferase faz com as proteínas mitocondriais e em estudar a acetilação de proteínas como um fenômeno mais amplo nas mitocôndrias”, diz Sukanya Guhathakurta, primeiro autor do estudo.
Acetilação de proteínas além das proteínas histonas
Agora, uma colaboração entre a equipe de Asifa Akhtar e os grupos de Thomas Becker (Uni Bonn) e Nikolaus Pfanner (Uni Freiburg e CIBSS) encontrou um papel fundamental para o MOF na regulação da fisiologia e função mitocondrial. “Em nossos estudos em camundongos, identificamos um conjunto único de proteínas mitocondriais que sofrem uma mudança no status de acetilação após a perda de MOF e seus membros complexos associados, levando a uma cascata de defeitos mitocondriais, incluindo fragmentação e redução da densidade das cristas, e comprometimento oxidativo fosforilação”, diz Guhathakurta. As mitocôndrias são as “centrais de força” da célula. Sua função é essencial para a produção de energia celular e muitos processos fisiológicos. A desregulação da fisiologia e função mitocondrial tem sido implicada em diversas doenças, como câncer, insuficiência cardíaca e distúrbios neurodegenerativos.
Muito pouco se sabe sobre como a acetilação das proteínas mitocondriais altera as suas propriedades bioquímicas e consequências funcionais. A equipe de Freiburg mostra que a COX17 é um alvo importante da acetilação mediada por MOF. A COX17 ajuda a reunir uma parte crucial do processo de produção de energia nas mitocôndrias, chamada complexo IV. Este complexo é vital para a produção de energia através da fosforilação oxidativa nas células. “Mostramos que a acetilação da COX17 estimula a sua função, destacando a importância da acetilação da proteína na regulação da fosforilação oxidativa, enquanto a perda da sua acetilação a prejudica, demonstrando um ganho de função sem precedentes através da acetilação de uma proteína mitocondrial. nossa compreensão de como reguladores epigenéticos como o MOF afetam o metabolismo celular”, diz Asifa Akhtar.
Pacientes com mutações no MOF apresentam defeitos mitocondriais
As implicações desta descoberta são de longo alcance, sugerindo que o equilíbrio da acetilação de proteínas nas mitocôndrias pode ser um factor crítico na protecção das células da catástrofe metabólica. Esta nova visão desafia o pensamento convencional sobre o papel dos factores epigenéticos e o seu impacto na função celular. No entanto, a investigação não só aprofunda a nossa compreensão da biologia mitocondrial. Também esclarece as vias moleculares que conduzem às patologias de um distúrbio do desenvolvimento, o que pode ajudar a preparar o caminho para potenciais intervenções terapêuticas no futuro. A equipe estendeu suas descobertas em ratos a pacientes humanos que apresentavam mutações na sequência codificadora do gene MOF. Os pacientes sofrem de atraso global no desenvolvimento, deficiência intelectual, epilepsia e outras anomalias de desenvolvimento. “Ficamos muito entusiasmados ao ver que fomos capazes de reverter parcialmente os defeitos respiratórios em fibroblastos derivados de pacientes com a COX17 mimética de acetilação ou o pool mitocondrial de MOF”, diz Sukanya Guhathakurta sobre os experimentos de cultura celular que fizeram com os pacientes. material.
Os investigadores de Freiburg estão convencidos de que estas descobertas poderão atrair o interesse de investigadores médicos. Sabe-se que a disfunção mitocondrial contribui para uma classe de doenças, e este estudo revela uma ligação potencialmente importante entre a disfunção mitocondrial e os distúrbios do desenvolvimento.
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