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Cientistas do UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center identificaram potenciais novos biomarcadores que podem indicar como alguém diagnosticado com melanoma metastático responderá ao tratamento de imunoterapia.
Os pesquisadores descobriram que quando as células T são ativadas, elas liberam uma proteína chamada CXCL13, que ajuda a atrair mais células B e células T para o local do tumor. As células B então mostram às células T partes específicas do tumor, o que leva ao aumento da ativação das células T e sua capacidade de combater o câncer. Essa cooperação entre as células T e as células B foi associada à melhora da sobrevida em pacientes diagnosticados com melanoma metastático tratados com imunoterapia, mas não para aqueles que receberam terapia direcionada (por exemplo, inibidores de MEK).
Essas descobertas podem ajudar a orientar novas estratégias para melhorar a eficácia dos tratamentos de câncer de melanoma.
“Com base em nossos dados, o aumento da presença de células B e da proteína CXCL13 no tumor após o tratamento de imunoterapia pode ser biomarcador preditivo para uma resposta duradoura à imunoterapia em pacientes com melanoma e pode ser um caminho para aumentar a taxa de resposta à imunoterapia em pacientes diagnosticados com melanoma”, disse co-autor sênior do artigo Willy Hugo, PhD, professor assistente de Medicina na divisão de Dermatologia da David Geffen School of Medicine na UCLA e membro do UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center. “Por exemplo, a combinação de tratamentos anti-PD1 com CXCL13 ou terapias dirigidas a células B podem ser estratégias para pacientes que não respondem apenas à imunoterapia de checkpoint.”
Os inibidores do ponto de controle imunológico, que aproveitam o sistema imunológico do corpo para atacar melhor as células cancerígenas, revolucionaram a maneira como as pessoas com melanoma são tratadas. Pessoas com formas agressivas de câncer agora vivem vidas mais longas e saudáveis. Apesar do notável sucesso do uso de inibidores de checkpoint imunológico para tratar pessoas com melanoma avançado, ainda é difícil prever quem se beneficiará com a terapia.
Identificar os mecanismos que determinam como os tumores podem se tornar resistentes a essas terapias e entender como identificar os pacientes que responderão ou não a elas é fundamental para o desenvolvimento de tratamentos novos e aprimorados para ajudar a melhorar a taxa de resposta dessas terapias.
Para entender o que pode levar a respostas imunológicas antitumorais duradouras observadas com a imunoterapia de checkpoint em alguns pacientes com melanoma e por que tais respostas são observadas com menos frequência em pacientes tratados com outras terapias direcionadas aprovadas pela FDA, como inibidores BRAF e MEK mutantes, a equipe da UCLA comparou o respostas imunes induzidas por tratamentos padrão existentes direcionados e imunoterapias para pessoas com melanoma metastático.
A equipe concluiu uma análise genômica comparativa usando perfis publicados de RNA-seq de amostras de melanoma coletadas antes e depois de qualquer terapia. Eles descobriram que a resposta à imunoterapia, mas não à terapia direcionada, é acompanhada de infiltração significativa de células B clonalmente diversas. O aumento da infiltração de células B em resposta à imunoterapia é acompanhado por uma regulação positiva significativa do fator quimiotático de células B, CXCL13, pelas células T.
“Este estudo sugere que o CXCL13 pode desempenhar um papel importante ao reunir as células T e B no microambiente tumoral em pacientes que respondem à imunoterapia de checkpoint e que essa cooperação pode ser a chave para respostas antitumorais eficazes. Mais estudos são necessários para determinar se essas vias podem ser estimuladas em não respondedores para melhorar os resultados”, disse a co-autora sênior do artigo Melissa Lechner, MD, PhD, professora assistente de Medicina na divisão de Endocrinologia da David Geffen School of Medicine na UCLA e membro do UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center.
Esses dados também suportam um papel para a apresentação do antígeno pelas células B às células T no microambiente tumoral e destacam o potencial do uso de vacinas contra o câncer baseadas em células B para aumentar a eficácia das imunoterapias de ponto de verificação imunológico.
A equipe agora planeja explorar ainda mais esses mecanismos em modelos pré-clínicos de câncer e testar se células B apresentando antígenos e a manipulação de CXCL13 podem melhorar as respostas imunes antitumorais em não respondedores.
Este trabalho foi apoiado em parte por doações do National Cancer Institute (1R01CA236910) e uma doação do Parker Institute for Cancer Immunotherapy.
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