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Os cientistas identificam o primeiro marcador genético para a gravidade da esclerose múltipla, abrindo a porta para prevenir a incapacidade de longo prazo.
Um estudo com mais de 22.000 pessoas com esclerose múltipla descobriu a primeira variante genética associada à progressão mais rápida da doença que pode privar os pacientes de sua mobilidade e independência ao longo do tempo. A esclerose múltipla (EM) é o resultado do sistema imunológico atacando erroneamente o cérebro e a medula espinhal, resultando em surtos de sintomas conhecidos como recaídas, bem como degeneração de longo prazo conhecida como progressão. Apesar do desenvolvimento de tratamentos eficazes para recaídas, nenhum pode prevenir de forma confiável o acúmulo de incapacidade. As descobertas revolucionárias, publicadas na Natureza em 28 de junho de 2023, apontam para uma variante genética que aumenta a gravidade da doença e fornecem o primeiro progresso real na compreensão e, eventualmente, no combate a esse aspecto da EM.
“Herdar esta variante genética de ambos os pais acelera o tempo para a necessidade de um auxílio para caminhar em quase quatro anos”, disse Sergio Baranzini, PhD, professor de neurologia na Universidade da Califórnia, San Francisco (UCSF) e co-autor sênior do estudo. . O trabalho foi resultado de uma grande colaboração internacional de mais de 70 instituições de todo o mundo, lideradas por pesquisadores da UCSF e da Universidade de Cambridge. “Entender como a variante exerce seus efeitos na gravidade da EM abrirá o caminho para uma nova geração de tratamentos capazes de prevenir a progressão da doença”, disse Stephen Sawcer, professor de Cambridge e outro co-autor sênior do estudo.
Um foco renovado no sistema nervoso
Para abordar o mistério da gravidade da EM, dois grandes consórcios de pesquisa em MS uniram forças: o International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC) e o MultipleMS Consortium. Isso permitiu que pesquisadores de EM de todo o mundo reunissem os recursos necessários para começar a identificar os fatores genéticos que influenciam os resultados da EM. Estudos anteriores mostraram que a suscetibilidade ou risco de esclerose múltipla decorre em grande parte da disfunção do sistema imunológico, e parte dessa disfunção pode ser tratada, retardando a doença. Mas “esses fatores de risco não explicam por que, 10 anos após o diagnóstico, alguns pacientes com esclerose múltipla estão em cadeiras de rodas, enquanto outros continuam a correr maratonas”, explicou Baranzini.
Os dois consórcios combinaram dados de mais de 12.000 pessoas com EM para concluir um estudo de associação do genoma (GWAS), que usa estatísticas para vincular cuidadosamente variantes genéticas a características específicas. Nesse caso, as características de interesse estavam relacionadas à gravidade da EM, incluindo os anos que cada indivíduo levou para avançar do diagnóstico até um determinado nível de incapacidade. Depois de analisar mais de 7 milhões de variantes genéticas, os cientistas encontraram uma que estava associada a uma progressão mais rápida da doença. A variante fica entre dois genes sem conexão anterior com MS, chamados DYSF e ZNF638. O primeiro está envolvido na reparação de células danificadas e o segundo ajuda a controlar infecções virais. A proximidade da variante com esses genes sugere que eles podem estar envolvidos na progressão da doença.
“Esses genes são normalmente ativos no cérebro e na medula espinhal, e não no sistema imunológico”, disse Adil Harroud, MD, principal autor do estudo e ex-pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Baranzini. “Nossas descobertas sugerem que a resiliência e o reparo no sistema nervoso determinam o curso da progressão da EM e que devemos nos concentrar nessas partes da biologia humana para melhores terapias”. As descobertas dão ao campo suas primeiras pistas para abordar o componente do sistema nervoso da EM.” essa resiliência”, disse Sawcer. Para confirmar suas descobertas, os cientistas investigaram a genética de quase 10.000 pacientes com esclerose múltipla. Aqueles com duas cópias da variante foram desativados mais rapidamente.
Instituto Holandês de Neurociência
Mas como sabemos o quão relevante é essa variante de DNA? É aí que entra o Dutch Brain Bank. Uma equipe de pesquisadores do Instituto Holandês de Neurociência (Aletta van den Bosch, Jeen Engelenburg, Dennis Wever, Jorg Hamann, Inge Huitinga e Joost Smolders), dentro do International MS Genetics Consortium (IMSGC) , analisou a arquitetura genética subjacente ao curso da EM, usando cérebros de doadores.
Joost Smolders (além de seu emprego no Netherlands Institute for Neuroscience, também trabalhando como neurologista no Erasmus MC Rotterdam e membro do IMSGC): ‘Em termos de tratamento, já há muito que podemos fazer por pessoas com EM, mas ainda não podemos prever a velocidade com que sua saúde se deteriora. Para isso, precisamos de mais informações sobre os mecanismos subjacentes, sendo a descoberta do SNP um primeiro passo importante. Um SNP é uma variação no DNA de um único bloco de construção de DNA. No Instituto Holandês de Neurociência, podemos realizar a segunda etapa, que envolve examinar o tecido cerebral para ver o efeito desse SNP. No Banco de Cérebros, temos cérebros de doadores falecidos com EM que já possuem todo um histórico de doenças, todos disponíveis para pesquisa. Nós nos perguntamos se os portadores da anormalidade genética tinham alterações mais graves relacionadas à esclerose múltipla em seus cérebros.’
“Nossos resultados mostram que portadores homozigotos do alelo de risco (rs10191320), ou portadores duplos do gene, têm quase o dobro de anormalidades de esclerose múltipla em sua massa cinzenta e branca do que doadores de esclerose múltipla sem essa variação genética. Isso é muito importante, pois nos permite validar que esse SNP pode realmente ser relevante para pessoas com EM. Isso também ilustra a força do Banco do Cérebro: você pode observar a patologia muito de perto. O efeito de tal SNP é ampliado muito mais na patologia do que no efeito que tem na experiência de alguém com EM. Algo que normalmente exigiria dezenas de milhares de pessoas com esclerose múltipla para medições vivas pode ser confirmado com cerca de uma centena desses doadores de cérebro com esclerose múltipla.
Próximos passos
Mais trabalho será necessário para determinar exatamente como essa variante genética afeta DYSF, ZNF638 e o sistema nervoso em geral. Os pesquisadores também estão coletando um conjunto ainda maior de amostras de DNA de pessoas com EM, esperando encontrar outras variantes que contribuam para a incapacidade de longo prazo. “Isso nos dá uma nova oportunidade de desenvolver novos medicamentos que podem ajudar a preservar a saúde de todos os que sofrem de EM”, disse Harroud. Poderíamos dizer, em vez disso, “tratamentos para prevenir incapacidades de longo prazo”?
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