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É uma boa notícia, uma má notícia. Pacientes cujos tumores cerebrais têm uma enzima mutante chamada IDH1 geralmente vivem mais do que aqueles sem a mutação. Mas mesmo que esses tumores sejam inicialmente menos agressivos, eles sempre voltam. Um motivo importante: os tumores são resistentes ao tratamento com radiação e são invasivos.
Em um novo estudo, pesquisadores da Universidade de Michigan Rogel Cancer Center descobriram um gene que é superexpresso em IDH1 mutante. Estudos em células humanas e um novo modelo de camundongo mostram que esse gene, chamado ZMYND8, desempenha um papel crítico na resistência à radiação. Quando eles derrubaram o gene, as células do glioma se tornaram responsivas ao tratamento com radiação.
“Esses tumores quase sempre recorrem e, quando isso acontece, os tumores são muito mais agressivos. Essa descoberta nos dá um novo caminho terapêutico para tratar esses pacientes. É um novo alvo terapêutico muito promissor”, disse Maria G. Castro, Ph. D., RC Schneider Collegiate Professor de Neurocirurgia na Michigan Medicine. Castro é o autor sênior do estudo, publicado na Pesquisa Clínica do Câncerum jornal da Associação Americana para Pesquisa do Câncer.
Os pesquisadores usaram duas culturas celulares obtidas de biópsias cirúrgicas de pacientes com glioma IDH1 mutante. As células foram tratadas com um inibidor projetado para bloquear um metabólito produzido pelo IDH1 mutante. A partir daí, eles rastrearam o RNA e encontraram um gene chamado ZMYND8.
“Depois de tratar com o inibidor mIDH1, descobrimos que esse gene, ZMYND8, foi significativamente subregulado. Ele é superexpresso em células de glioma IDH1 mutantes, mas quando você trata as células com um inibidor, a expressão da proteína ZMYND8 diminui. E quando esse gene diminui, as células se tornam radiossensíveis”, disse o primeiro autor do estudo, Stephen V. Carney, estudante de graduação em Biologia do Câncer no Castro/Lowenstein Lab.
ZMYND8 é conhecido por ser um regulador da resposta ao dano do DNA. A radioterapia funciona danificando o DNA. Quando a expressão da proteína ZMYND8 é alta, os pesquisadores observaram resistência à radiação. Quando o ZMYND8 foi nocauteado, a radiação causou danos ao DNA e aumentou a morte das células do glioma.
Os pesquisadores também desenvolveram um novo modelo de glioma IDH1 mutante em camundongos, que confirmou que a eliminação de ZMYND8 sensibilizou os tumores à radioterapia, levando a um aumento da sobrevida.
“ZMYND8 contribui para a sobrevivência do glioma IDH1 mutante em resposta à radiação. Nosso estudo mostra que agora temos uma nova maneira de tratar esses tumores usando terapia baseada em mRNA na qual podemos regular negativamente a expressão de ZMYND8 para tornar as células radiossensíveis, ” disse o autor do estudo Pedro R. Lowenstein, MD, Ph.D., Richard C. Schneider Collegiate Professor de Neurocirurgia na Michigan Medicine.
Os pesquisadores também combinaram o knockdown do ZMYND8 com outras drogas contra o câncer, como inibidores de PARP e HDAC. Eles descobriram que essas outras drogas sinergizaram para tornar as células mais responsivas à radiação, sugerindo potencial para terapia combinada para pacientes com glioma IDH1 mutante.
Mais pesquisas são necessárias, mas Castro prevê trabalhar com colegas do UM Biointerfaces Institute para projetar inibidores baseados em RNA para direcionar ZMYND8, que podem ser entregues usando nanopartículas especialmente projetadas para atravessar a desafiadora barreira hematoencefálica. É uma técnica que eles já testaram em pesquisas anteriores.
Autores adicionais: Kaushik Banerjee, Anzar Mujeeb, Brandon Zhu, Santiago Haase, Maria L. Varela, Padma Kadiyala, Claire E. Tronrud, Ziwen Zhu, Devarshi Mukherji, Preethi Gorla, Yilun Sun, Rebecca Tagett, Felipe J. Nunez, Maowu Luo , Weibo Luo, Mats Ljungman, Yayuan Liu, Ziyun Xia, Anna Schwendeman, Tingting Qin, Maureen A. Sartor, Joseph F. Costello, Daniel P. Cahill
O financiamento para este trabalho é de bolsas do National Institutes of Health R37-NS094804, R01-NS105556, R01-NS122536, R01-NS122165, R01-NS124167, R21-NS123879, R01-NS076991, R01-NS082311, R01-NS096756, R201-4NS , R01-CA243916, T32-CA009676, PA18-906, Pediatric Brain Tumor Foundation, Leah’s Happy Hearts Foundation, Ian’s Friends Foundation, Chad Tough Foundation, Smiles for Sophie Forever Foundation.
Este trabalho foi apoiado por estes recursos compartilhados do Rogel Cancer Center: ciência de dados do câncer, irradiação experimental, citometria de fluxo, imagem molecular pré-clínica, análise espacial de célula única, tecido e patologia molecular.
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