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Estruturas químicas chamadas ciclopropanos podem aumentar a potência e ajustar as propriedades de muitas drogas, mas os métodos tradicionais para criar essa estrutura funcionam apenas com certas moléculas e requerem ingredientes altamente reativos – potencialmente explosivos. Agora, uma equipe de pesquisadores da Penn State identificou e demonstrou uma maneira segura, eficiente e prática de criar ciclopropanos em uma ampla variedade de moléculas usando um processo químico não descrito anteriormente. Com desenvolvimento adicional, o novo método – descrito em um artigo publicado em 4 de agosto na revista Ciência — poderia transformar a forma como esse importante processo ocorre durante o desenvolvimento e a criação de medicamentos.
Os ciclopropanos são uma característica fundamental em muitos medicamentos atualmente aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA, incluindo aqueles usados para tratar COVID-19, asma, hepatite C e HIV/AIDs. Essas estruturas podem aumentar a potência de uma droga, alterar sua capacidade de se dissolver no corpo, minimizar suas interações com alvos indesejados e, de outra forma, ajustar o desempenho. Os ciclopropanos são um anel de três átomos de carbono conectados, com um carbono ligado ao restante da molécula da droga e os outros dois cada um ligado a dois átomos de hidrogênio.
“Os ciclopropanos são um componente essencial de muitos medicamentos e adicioná-los a candidatos a medicamentos pode ser uma parte importante do processo de descoberta de medicamentos”, disse Ramesh Giri, professor de química no Eberly College of Science da Penn State e líder da equipe de pesquisa. “Esforços anteriores para melhorar a criação de ciclopropanos se concentraram na alteração de um caminho mecanístico desenvolvido há mais de 60 anos. Abordamos isso de um ângulo diferente e identificamos um caminho completamente novo que é simples, prático e amplamente aplicável.”
O novo método transforma uma estrutura química específica em compostos chamados alcenos – usados na síntese de muitas moléculas – em ciclopropanos. O método tira proveito da “química radical”, onde as etapas intermediárias das reações deixam alguns átomos de carbono com elétrons desemparelhados chamados radicais livres que impulsionam a reação adiante. Este método específico usa luz visível para iniciar a reação e usa ingredientes químicos comuns, incluindo oxigênio.
Os métodos tradicionais para criar ciclopropanos requerem ingredientes altamente reativos e difíceis de adquirir e devem ser conduzidos sob condições controladas, e os compostos resultantes geralmente têm uma vida útil muito curta. Esses ingredientes instáveis são críticos para produzir um composto intermediário no processo chamado carbeno – um átomo de carbono altamente reativo com dois elétrons desemparelhados. O novo método ignora completamente o intermediário carbeno, produzindo os elétrons desemparelhados, um de cada vez, como radicais.
“Todos os ingredientes usados nesta via estão disponíveis comercialmente ou são fáceis de criar em laboratório e não requerem nenhuma precaução especial de segurança, e o produto final pode ser armazenado por períodos prolongados”, disse Giri. “Podemos adicionar todos os ingredientes em uma mistura enquanto expostos ao ar com apenas 10% de oxigênio, e isso ocorre em uma etapa. A reação é simples e segura o suficiente para que planejemos incluí-la como parte de um curso de graduação laboratório de química.”
Outra deficiência dos métodos tradicionais é que eles geralmente não funcionam com moléculas complexas. Por esse motivo, os ciclopropanos são normalmente instalados no início da síntese, quando a molécula é menos complexa, mas as etapas seguintes podem fazer com que o anel se abra, e tentativas posteriores de produzir derivados da molécula exigiriam retroceder para essas etapas iniciais. Usando o novo método, os pesquisadores transformaram com sucesso uma variedade de alcenos com uma ampla gama de complexidades em ciclopropanos, incluindo compostos farmaceuticamente relevantes, como o esteróide estrona, penicilina e vitamina B.
“Exploramos toda a gama de complexidade molecular que as pessoas podem encontrar durante a síntese de drogas”, disse Giri. “Em alguns casos, os métodos tradicionais podem ser capazes de desenvolver o mesmo produto final, mas em muito mais etapas. Em outros casos, os métodos tradicionais seriam incapazes de criar esses produtos, porque os alcenos iniciais são muito sensíveis ou muito complexos. O novo método não é apenas mais seguro, mais eficiente e mais prático, mas tem uma gama mais ampla de aplicações do que os métodos tradicionais.”
Alguns dos ingredientes da reação também podem ser trocados para adicionar grupos químicos adicionais ao produto final para atingir vários objetivos terapêuticos. Um dos ingredientes da reação é um tipo de composto chamado metileno. Existem centenas de metilenos diferentes disponíveis comercialmente, cada um com um grupo químico específico que o torna um metileno, bem como outros grupos que diferem e teoricamente poderiam ser adicionados ao alceno quando um ciclopropano é criado. Os pesquisadores demonstraram a amplitude do novo método usando 19 compostos de metileno diferentes.
“A ideia de usar uma reação baseada em luz visível e química radical para transformar alcenos em ciclopropanos usando metilenos parece inicialmente contra-intuitiva, e é por isso que foi tão importante para nós demonstrar completamente esse novo método catalítico”, disse Giri. “O principal insight foi introduzir oxigênio na reação, o que ajuda a criar um radical que então interage com o alceno. Meu laboratório tem estudado outras reações que usam alcenos para criar um radical e imaginou se a mesma ideia poderia ser aplicada à criação de ciclopropanos. “
Em seguida, Giri e seu laboratório planejam ampliar o método para que seja viável industrialmente.
“Com desenvolvimento futuro e aumento de escala, esse método tem o potencial de transformar a forma como os alcenos são ciclopropanados, o que pode ter implicações importantes para a descoberta, desenvolvimento e criação de medicamentos”, disse ele.
Além de Giri, a equipe de pesquisa da Penn State inclui o pesquisador de pós-doutorado Dhruba Poudel, pesquisador de pós-doutorado na época da pesquisa Amrit Pokhrel, pesquisador de pós-doutorado na época da pesquisa Raj Kumar Tak e pesquisa de pós-doutorado Majji Shankar. O Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais dos EUA e a Penn State apoiaram esta pesquisa.
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