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Os neurocientistas do MIT descobriram uma maneira de reverter a neurodegeneração e outros sintomas da doença de Alzheimer, interferindo com uma enzima que é tipicamente hiperativa nos cérebros dos pacientes com Alzheimer.
Quando os pesquisadores trataram camundongos com um peptídeo que bloqueia a versão hiperativa de uma enzima chamada CDK5, eles encontraram reduções dramáticas na neurodegeneração e nos danos ao DNA no cérebro. Esses camundongos também mostraram melhorias em sua capacidade de realizar tarefas como aprender a navegar em um labirinto aquático.
“Descobrimos que o efeito desse peptídeo é simplesmente notável”, diz Li-Huei Tsai, diretor do Picower Institute for Learning and Memory do MIT e autor sênior do estudo. “Vimos efeitos maravilhosos em termos de redução da neurodegeneração e das respostas neuroinflamatórias, e até mesmo do resgate de déficits de comportamento”.
Com mais testes, os pesquisadores esperam que o peptídeo possa eventualmente ser usado como um tratamento para pacientes com doença de Alzheimer e outras formas de demência com superativação de CDK5. O peptídeo não interfere com a CDK1, uma enzima essencial que é estruturalmente semelhante à CDK5, e é semelhante em tamanho a outras drogas peptídicas usadas em aplicações clínicas.
O cientista de pesquisa do Instituto Picower, Ping-Chieh Pao, é o principal autor do artigo, que aparece esta semana no Anais da Academia Nacional de Ciências.
Direcionando CDK5
Tsai estuda o papel do CDK5 na doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas desde o início de sua carreira. Como pós-doutora, ela identificou e clonou o gene CDK5, que codifica um tipo de enzima conhecida como quinase dependente de ciclina. A maioria das outras quinases dependentes de ciclina está envolvida no controle da divisão celular, mas a CDK5 não. Em vez disso, desempenha papéis importantes no desenvolvimento do sistema nervoso central e também ajuda a regular a função sináptica.
A CDK5 é ativada por uma proteína menor com a qual interage, conhecida como P35. Quando o P35 se liga ao CDK5, a estrutura da enzima muda, permitindo que ela fosforile – adicione uma molécula de fosfato a – seus alvos. No entanto, na doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas, o P35 é clivado em uma proteína menor chamada P25, que também pode se ligar ao CDK5, mas tem uma meia-vida mais longa que o P35.
Quando ligada ao P25, a CDK5 torna-se mais ativa nas células. P25 também permite que CDK5 fosforile moléculas diferentes de seus alvos habituais, incluindo a proteína Tau. As proteínas Tau hiperfosforiladas formam os emaranhados neurofibrilares que são uma das características da doença de Alzheimer.
Em trabalhos anteriores, o laboratório de Tsai mostrou que camundongos transgênicos modificados para expressar P25 desenvolvem neurodegeneração grave. Em humanos, o P25 tem sido associado a várias doenças, incluindo não apenas o mal de Alzheimer, mas também o mal de Parkinson e a demência frontotemporal.
As empresas farmacêuticas tentaram atingir o P25 com medicamentos de moléculas pequenas, mas esses medicamentos tendem a causar efeitos colaterais porque também interferem com outras quinases dependentes de ciclina, portanto, nenhum deles foi testado em pacientes.
A equipe do MIT decidiu adotar uma abordagem diferente para atingir o P25, usando um peptídeo em vez de uma pequena molécula. Eles projetaram seu peptídeo com uma sequência idêntica à de um segmento de CDK5 conhecido como T loop, que é uma estrutura crítica para a ligação de CDK5 a P25. O peptídeo inteiro tem apenas 12 aminoácidos de comprimento – um pouco mais do que a maioria dos medicamentos peptídicos existentes, que têm de cinco a 10 aminoácidos de comprimento.
“Do ponto de vista da droga peptídica, geralmente menor é melhor”, diz Tsai. “Nosso peptídeo está quase dentro desse tamanho molecular ideal.”
efeitos dramáticos
Em testes em neurônios cultivados em laboratório, os pesquisadores descobriram que o tratamento com o peptídeo levou a uma redução moderada na atividade de CDK5. Esses testes também mostraram que o peptídeo não inibe o complexo CDK5-P35 normal, nem afeta outras quinases dependentes de ciclina.
Quando os pesquisadores testaram o peptídeo em um modelo de camundongo com doença de Alzheimer que possui CDK5 hiperativo, eles observaram uma miríade de efeitos benéficos, incluindo reduções no dano ao DNA, inflamação neural e perda de neurônios. Esses efeitos foram muito mais pronunciados nos estudos com camundongos do que em testes em células cultivadas.
O tratamento com peptídeos também produziu melhorias dramáticas em um modelo de camundongo diferente da doença de Alzheimer, que tem uma forma mutante da proteína Tau que leva a emaranhados neurofibrilares. Após o tratamento, esses camundongos apresentaram reduções nas patologias de Tau e na perda de neurônios. Juntamente com esses efeitos no cérebro, os pesquisadores também observaram melhorias comportamentais. Os ratos tratados com o peptídeo tiveram um desempenho muito melhor em uma tarefa que exigia aprender a navegar em um labirinto de água, que depende da memória espacial, do que os ratos tratados com um peptídeo de controle (uma versão embaralhada do peptídeo usado para inibir CDK5-P25).
Nesses estudos com camundongos, os pesquisadores injetaram o peptídeo e descobriram que ele era capaz de atravessar a barreira hematoencefálica e atingir os neurônios do hipocampo e outras partes do cérebro.
Os pesquisadores também analisaram as mudanças na expressão gênica que ocorrem nos neurônios do camundongo após o tratamento com o peptídeo. Entre as mudanças que eles observaram estava um aumento na expressão de cerca de 20 genes que são tipicamente ativados por uma família de reguladores de genes chamada MEF2. O laboratório de Tsai mostrou anteriormente que a ativação MEF2 desses genes pode conferir resiliência ao comprometimento cognitivo nos cérebros de pessoas com emaranhados Tau, e ela levanta a hipótese de que o tratamento com peptídeos pode ter efeitos semelhantes.
Tsai agora planeja fazer mais estudos em outros modelos de camundongos de doenças que envolvem neurodegeneração associada ao P25, como demência frontotemporal, demência induzida por HIV e comprometimento cognitivo associado ao diabetes.
“É muito difícil dizer com precisão qual doença será mais beneficiada, então acho que é necessário muito mais trabalho”, diz ela.
A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde.
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