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As células tumorais são conhecidas por serem agentes adormecidos inconstantes, muitas vezes permanecendo dormentes em tecidos distantes por anos antes de se reativarem e formarem metástases. Inúmeros fatores foram estudados para entender por que a ativação ocorre, desde células e moléculas até outros componentes do chamado microambiente tecidual.
Agora, uma equipe interdisciplinar da Cornell identificou um novo mecanismo que regula o crescimento do tumor no esqueleto, o principal local da metástase do câncer de mama: a mineralização da matriz óssea, uma malha fibrosa de componentes orgânicos e inorgânicos que determina as propriedades bioquímicas e biomecânicas únicas de nosso corpo. esqueleto.
O artigo da equipe, “Bone-Matrix Mineralization Dampens Integrin-Mediated Mechanosignalling and Metastatic Progression in Breast Cancer”, publicado em 7 de agosto na Natureza Engenharia Biomédica. Os coautores principais são o pesquisador associado Siyoung Choi e o estudante de doutorado Matthew Whitman.
O projeto é a mais recente colaboração entre as coautoras seniores Claudia Fischbach, professora de Engenharia Biomédica Stanley Bryer em 1946, e Lara Estroff, professora de Química Industrial Herbert Fisk Johnson, ambas da Cornell Engineering, que juntas têm explorado a disseminação metastática de câncer de mama até os ossos por mais de uma década.
O laboratório de Fischbach usa biomateriais em combinação com abordagens de engenharia celular e de tecidos para entender como o microambiente tecidual regula o câncer em diferentes contextos, enquanto o grupo de Estroff é especializado em biomineralização – a forma como os organismos biológicos controlam o crescimento de cristais em seus tecidos.
“Sabemos que as células cancerígenas se comportam como sementes que precisam do solo certo para crescer e estamos muito interessados em como a matriz extracelular, que é basicamente o material entre as células que mantém tudo junto, afeta o crescimento do tumor”, disse Fischbach.
Durante a mineralização fisiológica, partículas minerais ósseas são depositadas dentro e ao redor das fibras de colágeno tipo I. Este processo ocorre naturalmente e é necessário para a saúde óssea, mas diminui com a idade – por exemplo, devido a alterações hormonais observadas em mulheres na menopausa. Também pode resultar de mudanças na dieta ou quimioterapia.
Uma conexão entre a saúde óssea reduzida e o comportamento das células tumorais está bem estabelecida. Por exemplo, a diminuição da densidade mineral óssea foi correlacionada com o aumento do risco de metástase, e a cicatrização incompleta da fratura demonstrou aumentar a metástase óssea. No entanto, ninguém foi capaz de isolar qual papel específico a mineralização da matriz óssea desempenha nesse processo.
“Você não pode estudar algumas dessas conexões, a menos que tenha sistemas modelo nos quais possa controlar as propriedades da matriz óssea de uma maneira definida”, disse Fischbach.
Os pesquisadores foram capazes de criar esses sistemas combinando componentes de matriz orgânica e inorgânica, incluindo colágeno e hidroxiapatita mineral óssea, de uma maneira que imitava a mineralização fisiológica e patológica. Estroff liderou as técnicas necessárias de síntese e caracterização dos materiais dos diferentes modelos de matriz óssea, que a equipe usou para investigar o comportamento das células tumorais, primeiro in vitro e depois in vivo por meio de modelos de camundongos.
A presença de mineral ósseo reduziu o crescimento de células tumorais em ambos os cenários. A presença do mineral também fez com que as células tumorais promovessem genes que foram associados a um melhor prognóstico do paciente. Esses achados sugerem que a matriz óssea saudável pode reduzir o risco de metástase esquelética do câncer de mama.
Os coautores Matthew Paszek, professor associado da Smith School of Chemical and Biomolecular Engineering, e Olivier Elemento, diretor do Englander Institute for Precision Medicine e professor de fisiologia e biofísica e de genômica computacional em biomedicina computacional na Weill Cornell Medicine, ajudaram elucidar como a matriz óssea regula a mecanosinalização celular e conectar os possíveis mecanismos moleculares aos dados do paciente.
“Este estudo basicamente mostra pela primeira vez que as interações fisiológicas entre partículas minerais e colágeno podem ser capazes de inibir a ativação de células tumorais que se espalharam para o osso”, disse Fischbach. “Agora estamos amplamente interessados em como outros tipos de células são influenciados pela variada mineralização da matriz óssea. E como as mudanças dependentes de minerais de seu comportamento regulam as células tumorais?”
Os co-autores incluem os estudantes de doutorado Adrian Shimpi e Nicole Sempertegui; Aaron Chiou, Ph.D. ’20; Joseph Druso, Ph.D. ’16; Akanksha Verma, Ph.D. ’20; Stephanie Lux ’21; e Zhu Cheng, Ph.D. ’20.
A pesquisa foi apoiada pelo Human Frontier Science Program; o National Cancer Institute através do Center on the Physics of Cancer Metabolism; os Institutos Nacionais de Saúde; o Programa de Células Tronco da Cornell University; e a Fundação Nacional de Ciências.
Os pesquisadores fizeram uso do Cornell Center for Materials Research, que é apoiado pelo programa MRSEC da National Science Foundation; a Cornell NanoScale Facility, membro da Infraestrutura Coordenada Nacional de Nanotecnologia apoiada pela NSF; e o Cornell Biotechnology Resource Center.
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