.
Cientistas do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer (DKFZ), juntamente com colegas da Alemanha, Israel e EUA, descobriram que o microbioma intestinal pode modular a eficácia das células CAR-T da imunoterapia celular CAR-T em pacientes com linfomas de células B. As informações individualizadas do microbioma recuperadas dos microbiomas intestinais dos pacientes antes do início da terapia CAR T poderiam prever com precisão sua resposta subsequente à terapia, mas apenas na condição de que esses pacientes não fossem pré-tratados com antibióticos de amplo espectro.
Evidências crescentes de estudos em humanos e experimentos pré-clínicos sugerem que o microbioma intestinal pode modular a eficácia das imunoterapias contra o câncer dirigidas por células T, como o bloqueio do ponto de controle imunológico. A imunoterapia com células T do receptor de antígeno quimérico CD19 (CAR) abriu novas opções de tratamento para pacientes com certas formas de leucemias ou linfomas de células B refratários e recorrentes. Mas a terapia é prejudicada por considerável heterogeneidade nas respostas. A remissão completa e de longo prazo só é alcançada em até 40% dos pacientes.
Pesquisadores de vários centros na Alemanha e nos Estados Unidos, liderados por Eran Elinav, diretor da divisão DKFZ-Weizmann Institute of Science Microbiome & Cancer Bridging, descobriram que o microbioma intestinal pode modular a eficácia da imunoterapia com células CAR-T CD19 em pacientes com leucemias de células B e linfomas.
Este maior estudo prospectivo desse tipo acompanhou 172 pacientes com linfoma que falharam várias rodadas de quimioterapia, desde antes do início da imunoterapia com CAR T até dois anos depois. Curiosamente, 20% dos pacientes que receberam um subconjunto de antibióticos de amplo espectro (“alto risco”), como meropenem, piperacilina-tazobactam ou cefepima, apresentaram uma resposta clínica alterada à terapia CAR-T subsequente, em comparação com pacientes que receberam outros antibióticos e pacientes que não foram tratados com antibióticos antes da terapia. No entanto, essa resposta reduzida à terapia CAR T associada a antibióticos não foi impulsionada pelos efeitos dos próprios antibióticos, mas sim pelo fato de que os pacientes tratados com antibióticos de “alto risco” antes do início da terapia CAR T tendiam a ter maior pré-terapia carga tumoral e inflamação sistêmica em comparação com pacientes não tratados com antibióticos. Essas condições adversas de pré-tratamento tornaram a terapia CAR T subseqüente menos eficaz.
É importante ressaltar que a exclusão desses confusos pacientes tratados com antibióticos de “alto risco” da análise permitiu que os pesquisadores identificassem associações fortes e previamente mascaradas entre o microbioma intestinal da terapia pré-CAR T e a resposta clínica subsequente à imunoterapia (incluindo a sobrevida dos pacientes). Para fortalecer ainda mais as conexões entre o microbioma inicial e a eficácia do CAR-T em geografia, dieta e outros fatores de confusão ‘locais’, os pesquisadores usaram modelos de aprendizado de máquina treinados nos pacientes alemães e, em seguida, aplicados como validação nos respectivos pacientes americanos. . É importante ressaltar que os modelos foram capazes de prever os resultados da terapia de forma potente, mas apenas após a exclusão de pacientes expostos a antibióticos de “alto risco”. Em outras palavras, o estudo mostrou que o microbioma intestinal pré-terapia em pacientes com linfoma pode ajudar a prever sua resposta à terapia CD19 CAR-T subsequente em todas as populações, a menos que seu microbioma seja interrompido por antibióticos de amplo espectro.
Os pesquisadores identificaram vários recursos importantes do microbioma que permitem a previsão da eficácia do CAR-T, incluindo espécies de Bacteroides, Ruminococcus, Eubacterium e Akkermansia. Destes, Akkermansia também foi associado a níveis basais mais elevados de células T periféricas nesses pacientes.
Ao todo, o estudo revela fortes associações entre microbiomas e resultados CAR-T, que o primeiro autor Christoph Stein-Thoeringer (agora professor do University Medical Center Tübingen, Alemanha) acredita que pode contribuir para o desenvolvimento de previsões baseadas em microbiomas de CAR-T resultados da imunoterapia celular. Além disso, os achados deste estudo podem permitir entender melhor a ativação diferencial de células CAR-T, persistência e eficácia clínica em diferentes pacientes. O estudo também destaca a necessidade de mais investigações sobre a natureza causal da relação entre o microbioma intestinal e os resultados da imunoterapia contra o câncer. “Essas descobertas empolgantes”, afirma Eran Elinav, “exemplificam o potencial de nossas assinaturas únicas de microbioma a serem aproveitadas como possíveis marcadores de doença e capacidade de resposta ao tratamento em vários distúrbios humanos, incluindo câncer. Com mais pesquisas, esperamos que diagnósticos e terapias baseados em microbioma serão incorporados ao campo da oncologia de precisão.”
.
