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A dor neuropática – hipersensibilidade anormal a estímulos – está associada à qualidade de vida prejudicada e geralmente é mal administrada. As estimativas sugerem que 3% a 17% dos adultos sofrem de dor neuropática, incluindo um quarto das pessoas com diabetes e um terço das pessoas com HIV.
Em artigo publicado na revista neurônio, os pesquisadores relatam que um mecanismo envolvendo a enzima Tiam1 nos neurônios excitatórios do corno dorsal da medula espinhal inicia e mantém a dor neuropática. Além disso, eles mostram que direcionar Tiam1 espinhal com oligonucleotídeos anti-sentido injetados no líquido cefalorraquidiano aliviou efetivamente a hipersensibilidade à dor neuropática.
“Assim, nosso estudo descobriu um mecanismo fisiopatológico que inicia, transita e sustenta a dor neuropática, e identificamos um alvo terapêutico promissor para o tratamento da dor neuropática com consequências duradouras”, disse Lingyong Li, Ph.D., professor associado no Departamento de Anestesiologia e Medicina Perioperatória da Universidade do Alabama em Birmingham. “Entender os mecanismos fisiopatológicos subjacentes à dor neuropática é fundamental para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para tratar a dor crônica de forma eficaz.”
Li e Kimberley Tolias, Ph.D., professor do Baylor College of Medicine em Houston, Texas, foram co-líderes da pesquisa.
Sabia-se que uma característica da dor neuropática são as mudanças mal adaptativas nos neurônios do corno dorsal da coluna vertebral – aumentos no tamanho e na densidade das espinhas dendríticas, os principais locais pós-sinápticos das sinapses excitatórias. No entanto, os mecanismos que impulsionam essa plasticidade sináptica não são claros. Os dendritos são apêndices semelhantes a árvores ligados ao corpo de um neurônio que recebem comunicações de outros neurônios. O corno dorsal da coluna vertebral é uma das três colunas cinzentas da medula espinhal.
Em um trabalho relacionado, Li e Tolias descobriram no ano passado que a dor crônica em um modelo de camundongo leva a um Tiam1 ativado nos neurônios piramidais do córtex cingulado anterior do cérebro, resultando em um aumento do número de espinhos nos dendritos neurais. Essa maior densidade da coluna aumentou o número de conexões e a força dessas conexões entre os neurônios, uma mudança conhecida como plasticidade sináptica. Esses aumentos causaram hipersensibilidade e foram associados à depressão relacionada à dor crônica no modelo de camundongo.
O atual estudo de dor neuropática de Li e Tolias usou modelos de camundongos de dor neuropática causada por lesão nervosa, quimioterapia ou diabetes. Os pesquisadores mostraram que Tiam1 é ativado no corno dorsal da coluna vertebral de camundongos submetidos a dor neuropática e que o nocaute global de Tiam1 em camundongos impediu o desenvolvimento de dor neuropática. Nocaute global não causa nenhuma outra anormalidade aparente nos camundongos.
Os pesquisadores da UAB e de Baylor descobriram que a expressão de Tiam1 nos neurônios do corno dorsal da coluna vertebral – mas não nos neurônios do gânglio da raiz dorsal ou nos neurônios excitatórios do prosencéfalo – era essencial para o desenvolvimento da dor neuropática. Além disso, eles descobriram que o desenvolvimento da dor neuropática dependia da expressão de Tiam1 em neurônios excitatórios – não em neurônios inibitórios.
Depois de mostrar onde o Tiam1 atua na dor neuropática, Li, Tolias e colegas mostraram o que o Tiam1 faz. Tiam1 é conhecido por modular a atividade de outras proteínas que ajudam a construir ou desconstruir os citoesqueletos das células, e a construção de filamentos de actina do citoesqueleto faz parte da criação da espinha dendrítica. Os pesquisadores descobriram que o Tiam1 é necessário durante o desenvolvimento da dor neuropática para aumentar a densidade das espinhas dendríticas em neurônios de ampla faixa dinâmica do corno dorsal da coluna vertebral e para aumentar a atividade do receptor NMDA sináptico dos neurônios do corno dorsal da coluna.
Tiam1 funciona para ativar a pequena enzima GTPase Rac1 que promove a polimerização da actina. Os pesquisadores mostraram que o desenvolvimento da dor neuropática mediada por Tiam1 dependia da sinalização de Tiam1-Rac1. Eles então usaram um inibidor de molécula pequena para bloquear a ativação de Rac1 em três momentos diferentes – logo após a lesão do nervo periférico, quatro dias após a lesão do nervo quando a hipersensibilidade à dor neuropática se desenvolve gradualmente ou três semanas após a lesão do nervo quando a dor neuropática crônica está totalmente estabelecida. Eles descobriram que a dor neuropática foi evitada ou revertida em cada ponto do tempo. Assim, a sinalização Tiam1-Rac1 é essencial para a iniciação, transição e manutenção da dor neuropática.
Como o Tiam1 parecia ser um alvo terapêutico promissor para o tratamento da dor neuropática, Li e Tolias também testaram se poderiam reduzir a dor neuropática injetando oligonucleotídeos antisense, ou ASOs – oligodesoxinucleotídeos sintéticos de cadeia simples projetados para alterar a expressão do Tiam1 modulando sua Processamento ou degradação do mRNA – no líquido cefalorraquidiano da coluna vertebral.
Em um modelo de rato, eles descobriram que injetar um ASO contra Tiam1 diminuiu os níveis de proteína Tiam1 no corno dorsal da coluna vertebral em 50% e reduziu significativamente a hipersensibilidade à dor neuropática uma semana após a injeção, uma redução que durou mais duas semanas.
Portanto, Tiam1 é um participante essencial na patogênese da dor neuropática que coordena a dinâmica do citoesqueleto de actina, a morfogênese da coluna dendrítica e a função do receptor sináptico nos neurônios excitatórios do corno dorsal da coluna vertebral em resposta a danos nos nervos, dizem Li e Tolias.
Os dois pesquisadores são autores correspondentes do estudo, “Tiam1 coordena a plasticidade sináptica estrutural e funcional que sustenta a fisiopatologia da dor neuropática”.
Os co-autores são Qin Ru, Yungang Lu, Xing Fang e Ali Bin Saifullah, Baylor College of Medicine; Guanxing Chen, MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas, Houston, Texas; e Changqun Yao, Departamento de Anestesiologia e Medicina Perioperatória da UAB.
O apoio veio da concessão W81XWH-20-10790 do Departamento de Defesa dos Estados Unidos, da Fundação Mission Connect/TIRR e das concessões NS062829 e NS124141 do National Institutes of Health.
Na UAB, Anestesiologia e Medicina Perioperatória é um departamento da Escola de Medicina Marnix E. Heersink.
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