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Quando uma célula se divide, ela retém informações sobre como crescer e instruções sobre que tipo de célula se tornar. Cientistas do St. Jude Children’s Research Hospital ganharam uma nova compreensão de como esses processos podem funcionar, revelando um papel anteriormente não apreciado para o complexo de remodelação da cromatina SWI/SNF. O estudo foi publicado hoje na Natureza.
Quando uma célula sofre diferenciação, as células-tronco (as primeiras células que se desenvolvem) sofrem alterações que as transformam em um tipo diferente de célula, normalmente uma com uma função mais especializada (como uma pele ou célula muscular). À medida que as células se dividem, elas devem reter a “memória” de seu estado de diferenciação atual para transferir a identidade adequada para as células-filhas.
A cromatina é um complexo de DNA e proteína fortemente compactado dentro das células. A cromatina deve se desenrolar para ativar e desativar os genes em processos estritamente regulados. Os complexos SWI/SNF controlam a identidade de uma célula durante a diferenciação, alterando a arquitetura da cromatina para regular a expressão gênica. No entanto, não se sabia se os complexos SWI/SNF contribuem para a memória da identidade celular durante a divisão celular.
Os cânceres geralmente carregam mutações que afetam o complexo de remodelação da cromatina SWI/SNF. Um exemplo é a perda da subunidade central SMARCB1. Outros estudos também ligaram mutações no complexo a distúrbios do neurodesenvolvimento. Neste estudo, os cientistas do St. Jude descobriram como as subunidades de SWI/SNF agem como “marcadores” durante a mitose para salvaguardar a identidade celular durante a divisão. O trabalho aponta para a importância das subunidades centrais SWI/SNF SMARCE1 e SMARCB1 e seus papéis no processo.
“Este trabalho fornece uma compreensão de um novo componente da memória mitótica, bem como fornece pistas de por que uma mutação dessa subunidade do complexo SWI/SNF interromperia a memória do que uma célula deveria estar fazendo normalmente e permitiria que ela entrasse em um estado canceroso. “, disse o autor sênior Charles WM Roberts, MD, Ph.D., vice-presidente executivo e diretor do St. Jude Comprehensive Cancer Center.
As subunidades SWI/SNF ajudam as células a “lembrar”
Anteriormente, os pesquisadores acreditavam que a subunidade enzimaticamente ativa do complexo SWI/SNF não estava ligada ao DNA na mitose, então os cientistas assumiram que os complexos SWI/SNF não tinham nenhum papel durante a mitose. Ao lançar este estudo, Roberts se perguntou: “Se uma parte desse complexo sofre mutação, como uma célula cancerosa pode se lembrar de ser uma célula cancerosa saindo do outro lado da mitose? Qual é o mecanismo de memória que sustenta a célula cancerosa?”
Surpreendentemente, a equipe de Roberts descobriu que duas subunidades individuais dos complexos SWI/SNF, mas não o restante do complexo, se ligam ao DNA mitótico. Eles então mostraram que a ligação de SMARCE1 e SMARCB1 é necessário para a reativação apropriada dos genes ligados após a mitose.
Outras experiências, que removeram SMARCE1 durante a mitose, descobriram que a perda de SMARCE1 interrompe a expressão gênica, prejudica a capacidade de alguns outros “marcadores” de se ligarem a seus alvos e causa diferenciação neural anormal. Esses achados sugerem que SMARCE1 desempenha um papel de marcador mitótico e é essencial para a retenção da programação de diferenciação apropriada durante a mitose.
“Em uma célula normal, SMARCB1 estaria ligado na mitose para marcar os genes que devem ser ativados depois que a célula se divide”, disse Roberts. “Mas SMARCB1 é deletado em quase todos os casos de um tipo de câncer altamente letal que atinge crianças chamadas tumores rabdóides. Consequentemente, os genes de identidade celular falham em ativar imediatamente após a divisão celular. Este pode ser um componente-chave que permite que as células permaneçam em um estado canceroso, pois falham em ativar os genes que normalmente as ajudam a se diferenciar”.
Implicações além do câncer pediátrico
Trabalhos anteriores mostraram que existem anormalidades da subunidade SWI/SNF em aproximadamente 20% de todos os cânceres. Além disso, a pesquisa identificou mutações da subunidade SWI/SNF em vários tipos de doenças do neurodesenvolvimento.
“A história tem mostrado que os genes que sofrem mutações nos primeiros cânceres, em bebês e crianças pequenas, são frequentemente um ‘canário em uma mina de carvão’ para princípios mais amplos do câncer.” disse Roberts. “De fato, embora tenham sido os estudos de tumores rabdóides em crianças pequenas que primeiro ligaram os complexos SWI/SNF ao câncer, agora sabemos que os genes que codificam subunidades dos complexos SWI/SNF sofrem mutação em 20% de todos os cânceres. Estudar tumores rabdóides, portanto, , não apenas fornece informações sobre esses cânceres frequentemente fatais de crianças pequenas, mas também é bastante informativo sobre muitos tipos de câncer”.
“Ao contrário dos cânceres adultos, onde muitos genes sofrem mutação e é mais difícil descobrir o que qualquer anormalidade faz, aqui temos um câncer causado por apenas uma mutação”, acrescentou Roberts. “É um belo modelo para entender como esses processos funcionam e, em seguida, começar a alavancar essa compreensão também nos cânceres de adultos”.
Autores e financiamento
O co-primeiro e co-autor correspondente do estudo é Zhexin Zhu, anteriormente do Departamento de Oncologia de St. Jude. O outro co-primeiro autor é Xiaolong Chen, St. Jude Departamento de Biologia Computacional. Outros autores são Ao Guo, Trishabelle Manzano, Patrick Walsh, Kendall Wills, Rebecca Halliburton, Sandi Radko-Juettner, Raymond Carter, Janet Partridge, Douglas Green e Jinghui Zhang de St. Jude.
O trabalho fez parte do Consórcio de Pesquisa Colaborativa St. Jude sobre Regulação da Cromatina em Câncer Pediátrico. Por meio do colaborativo, pesquisadores de diferentes instituições realizam pesquisas que exigem a expertise de cientistas de diversas especialidades, agilizando e acelerando o andamento.
O estudo também foi financiado pelos National Institutes of Health (R01CA216391, R01 AI123322), National Cancer Institute (NCI) Cancer Center Support Grant (CCSG 2 P30 CA021765), NCI grants (R01CA113794 e R01CA172152), CURE AT/RT Now, Garret B. Smith Foundation, Prêmio do Serviço de Pesquisa Nacional Ruth L. Kirschstein (F31 CA261150) e ALSAC, organização de arrecadação de fundos e conscientização de St. Jude.
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