Simulação da dinâmica do fluxo sanguíneo para melhor administração de medicamentos em nanopartículas

Apesar de ganharem má fama na grande mídia nos últimos anos, as nanopartículas têm sido usadas com sucesso por décadas em sistemas de administração de medicamentos direcionados. Moléculas de medicamentos podem ser encapsuladas dentro de nanopartículas biodegradáveis ​​para serem administradas a células específicas ou tecidos doentes. No entanto, a dinâmica do fluxo sanguíneo pode afetar significativamente a capacidade da nanopartícula de se ligar ao local alvo e permanecer aderida por tempo suficiente para que o medicamento seja liberado.

Inspirando-se na engenharia civil, mecânica, elétrica e química, os professores Arif Masud e Hyunjoon Kong da Universidade de Illinois Urbana-Champaign desenvolveram e testaram um novo modelo matemático para simular com precisão os efeitos do fluxo sanguíneo na adesão e retenção de transportadores de nanopartículas de medicamentos. O modelo correspondeu estreitamente aos experimentos in vitro, demonstrando o impacto que as simulações baseadas em modelos podem ter na otimização de nanocarreadores. Por sua vez, isto irá acelerar a concepção de medicamentos e o tratamento específico do paciente.

Os resultados desta pesquisa foram publicados recentemente no Anais da Academia Nacional de Ciências.

Embora os tratamentos envolvendo medicamentos terapêuticos administrados a tecidos doentes pela corrente sanguínea tenham sido eficazes, ainda não está claro o quanto a dinâmica do fluxo sanguíneo pode afetar a retenção de nanopartículas transportadoras de medicamentos em locais-alvo, o que pode ser muito diferente entre modelos animais e humanos. Existem vários fatores que podem afetar a taxa de fluxo sanguíneo de um indivíduo, incluindo sua idade, sexo e nível de atividade física, tornando-o um problema muito complexo.

“Pegue uma estrutura alta: há muitos canos e muitos ângulos, mas a água chega a todos os pontos do edifício”, explica Masud. “Da mesma forma, temos uma rede semelhante em nosso corpo, mas os ‘tubos’ estão se movendo e dobrando o tempo todo. A principal contribuição deste trabalho é o desenvolvimento de uma técnica que pode ser usada para otimizar a entrega de medicamentos, descobrindo a taxa de fluxo, transporte para um ponto específico e fixação do nanocarreador a esse local.”

Kong acrescenta: “Houve estudos usando modelos de camundongos e modelos de tecidos in vitro. No entanto, temos projetado nanopartículas principalmente por tentativa e erro. Este é o primeiro tipo de demonstração em que há um design mais sistemático e robusto de nanopartículas, sob a orientação da física.”

Masud e sua equipe vinham trabalhando em um modelo matemático para o fluxo sanguíneo há algum tempo, mas o modelo e os dados experimentais não produziram os mesmos resultados porque presumiam que o fluxo ocorre em um ambiente idealizado. Eles perceberam que precisavam trazer novas ideias para obter resultados correspondentes.

Primeiro, a superfície da célula endotelial – a única camada celular que reveste os vasos sanguíneos – não é lisa como o vidro polido em microescala. Para ajustar esta rugosidade, eles incorporaram um modelo de aspereza da engenharia mecânica, que leva em conta a deformação quando os materiais em contato estão sujeitos à força. Esse modelo é normalmente usado para metais, mas os pesquisadores o modificaram para materiais celulares.

Então, para atrair nanocarreadores do fluxo sanguíneo em massa para a superfície endotelial para então penetrar no tecido doente, eles usaram o conceito de forças de Lorentz da engenharia elétrica. Em vez de uma atração magnética, eles exploraram a atração proteína-proteína revestindo o nanocarreador com a mesma proteína excretada pelo tecido doente no local alvo.

Finalmente, a equipe de Masud realmente se inspirou em um antigo artigo de engenharia civil que investigou a formação de superfície e a deposição de partículas de areia no leito do rio Tâmisa. Eles usaram isso para criar um modelo para o fluxo de partículas na região da camada limite.

“Nós derivamos essas novas ideias de diversos campos da engenharia e o modelo começou a funcionar”, diz Masud.

A equipe de Masud primeiro desenvolveu o modelo matemático e, para refiná-lo, o grupo de Kong realizou experimentos em biocâmaras cuidadosamente projetadas, com camadas de células endoteliais. Nanopartículas foram injetadas a uma taxa que replicava o sistema arterial e, em seguida, lavadas durante um ciclo de lavagem para determinar a concentração de partículas restantes. Com base nos resultados, o modelo foi otimizado ainda mais até que simulações e experimentos produzissem resultados semelhantes.

“O modelo é muito geral e pode ser aplicado a qualquer tipo de doença, diferentes formatos de nanopartículas e diferentes medicamentos”, explica Masud. “A beleza do modelo computacional é que podemos otimizar o design e o tratamento de medicamentos em um ambiente digital e aplicá-los a um paciente específico”.

Usando tecnologia de imagem avançada, como ressonância magnética e tomografia computadorizada, a estrutura arterial de um paciente pode ser recriada, incluindo também sua pressão arterial, composição sanguínea e viscosidade específicas. “Podemos criar um gêmeo digital de um ser humano vivo para otimizar o medicamento para aquele paciente”, diz Masud.

Isto pode reduzir substancialmente o tempo para encontrar um protocolo de tratamento otimizado para um determinado paciente, o que pode levar meses, até um ano ou mais. Com este modelo, as simulações podem ser realizadas em supercomputadores em apenas 24 a 48 horas.

Além disso, Masud e Kong também foram capazes de simular o efeito do tamanho das nanopartículas e descobriram que partículas maiores realmente tiveram melhor desempenho na adesão e retenção na camada endotelial. Os pesquisadores geralmente se concentraram em partículas menores para que pudessem passar por capilares menores e chegar ao local alvo. “Mas uma das descobertas interessantes da simulação e experimentação foi uma perda significativa de partículas devido ao fluxo externo para nanopartículas de pequeno diâmetro”, diz Kong.

A simulação mostrou que partículas de 200 nanômetros apresentavam problemas de desprendimento e seriam lavadas com fluxo externo. Aumentar o diâmetro para 1.000 nanômetros tornou as nanopartículas grandes demais para serem transportadas. Mas 700 nanômetros era o tamanho “Cachinhos Dourados” e otimizava a fixação de partículas na parede vascular.

Esta descoberta interessante destaca a importância da simulação no projeto e distribuição de medicamentos. Kong diz: “Usar um modelo de rato nem sempre parece funcionar bem para humanos. Temos propriedades fisiológicas muito diferentes em termos de fluxo sanguíneo. No geral, a simulação pode ser uma ferramenta muito poderosa.”