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O gene que codifica a proteína p53 é provavelmente o fator mais importante na proteção das células humanas contra o câncer causado por agentes que danificam o DNA. A proteína permite que as células reparem danos em seu DNA e, assim, previne o desenvolvimento de câncer, razão pela qual foi apelidada de “guardiã do genoma”. Uma inativação de p53 pode ser encontrada em cerca de um em cada dois tumores. As células sem função p53 tornam-se genomicamente instáveis, o que implica que elas são propensas a adquirir mutações em seu DNA, ajudando os tumores a crescer de forma descontrolada, formar metástases e resistir à terapia. Assim, a célula cancerosa torna-se mais agressiva.
Mas mesmo quando não há agentes prejudiciais ao DNA, é uma tarefa extremamente difícil para as células manterem sua estabilidade genômica (DNA). Os pesquisadores suspeitaram que a função protetora do p53 também cobre as células saudáveis. O mecanismo pelo qual a proteína ganharia tais capacidades, no entanto, permaneceu obscuro. Uma equipe de pesquisa liderada por Ivano Amelio, professor de toxicologia de sistemas da Universidade de Konstanz, e envolvendo seu colega de Konstanz Marcel Leist, professor de toxicologia in vitro e biomedicina, agora lançou uma nova luz sobre esse mistério.
A divisão celular é um processo vulnerável
As células – e sua integridade de DNA – estão particularmente em risco quando se dividem, pois duplicam seu DNA no processo. “Como em qualquer outro processo de replicação, como fotocopiar um documento ou copiar um arquivo digital, é desastroso se o modelo se move ou é alterado enquanto a cópia está sendo feita. Por esse motivo, os genes não podem ser transcritos – ou seja, usados como modelos para proteínas – enquanto o DNA está sendo copiado”, explica Amelio. Se eles forem transcritos de qualquer maneira, ocorrem sérias interrupções, que podem levar a mutações promotoras de câncer. Os resultados de Amelio e sua equipe, agora aparecendo como matéria de capa no Cell Reports, mostram que a inativação do p53 favorece tais danos relacionados à cópia. Eles descobriram que o p53 normalmente atua alterando o metabolismo celular de uma maneira que impede a ativação de regiões do genoma que deveriam permanecer inativas.
Os cientistas dissecaram meticulosamente o mecanismo subjacente até o último detalhe. Eles fizeram uso do conhecimento de que algumas partes do genoma, chamadas de heterocromatina, são compactadas para impedir a transcrição de genes nessas regiões. Por esse motivo, essas regiões são chamadas de “silenciosas” e são controladas pelo que se conhece como mecanismos epigenéticos, ou seja, processos que não afetam os genes como tais, mas seu empacotamento geral e acessibilidade no genoma. Uma das descobertas mais interessantes do estudo recente foi que, na ausência de p53, essas regiões geralmente inacessíveis ou “silenciosas” do nosso DNA foram transcritas, levando a consequências catastróficas.
Crosstalk entre o metabolismo dirigido por p53 e a integridade epigenética
“Normalmente, a transcrição dessas áreas do genoma deve ser mantida sob rígido controle, e p53 é a chave para manter suas informações trancadas, controlando o metabolismo de uma maneira que torna a heterocromatina inacessível”, diz Amelio. Quando p53 está ausente, como em tumores inativados por p53, a célula perde sua homeostase metabólica e a informação escondida na heterocromatina torna-se aberrantemente acessível e é transcrita. Isso causa tantos danos que levará as células a um estado de instabilidade genômica que favorece e piora a progressão do câncer. “Ao desvendar esse mecanismo, pudemos demonstrar que existe uma ligação entre metabolismo, integridade epigenética e estabilidade genômica. ”, Amelio resume a descoberta.
A questão de como os tumores inativados por p53 desenvolvem instabilidade genômica tem atormentado a comunidade científica há algum tempo. “Agora temos a certeza de que, nestes tumores, existe um problema a nível metabólico que se reflete na integridade do epigenoma. pesquisa para identificar potenciais novas estratégias terapêuticas para as formas muito frequentes de câncer que carregam a inativação do p53”, conclui Amelio.
Fonte da história:
Materiais fornecidos por Universidade de Constança. Nota: O conteúdo pode ser editado para estilo e duração.
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