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Um novo estudo da Northwestern Medicine desafia uma crença comum sobre o que desencadeia a doença de Parkinson.
A degeneração dos neurônios dopaminérgicos é amplamente aceita como o primeiro evento que leva ao Parkinson. Mas o novo estudo sugere que uma disfunção nas sinapses dos neurônios – o pequeno espaço através do qual um neurônio pode enviar um impulso para outro neurônio – leva a déficits de dopamina e precede a neurodegeneração.
A doença de Parkinson afeta 1% a 2% da população e é caracterizada por tremor de repouso, rigidez e bradicinesia (lentidão de movimentos). Esses sintomas motores são devidos à perda progressiva de neurônios dopaminérgicos no mesencéfalo.
As descobertas, que serão publicadas em 15 de setembro em Neurônioabrem um novo caminho para terapias, disseram os cientistas.
“Mostramos que as sinapses dopaminérgicas se tornam disfuncionais antes que ocorra a morte neuronal”, disse o autor principal, Dr. Dimitri Krainc, presidente de neurologia da Escola de Medicina Feinberg da Northwestern University e diretor do Centro Simpson Querrey de Neurogenética. “Com base nessas descobertas, levantamos a hipótese de que direcionar as sinapses disfuncionais antes da degeneração dos neurônios pode representar uma estratégia terapêutica melhor”.
O estudo investigou neurônios mesencefálicos derivados de pacientes, o que é fundamental porque os neurônios dopaminérgicos de camundongos e humanos têm uma fisiologia diferente e as descobertas nos neurônios de camundongos não são traduzíveis para humanos, conforme destacado na pesquisa de Krainc publicada recentemente na Science.
Cientistas da Northwestern descobriram que as sinapses dopaminérgicas não funcionam corretamente em várias formas genéticas da doença de Parkinson. Este trabalho, juntamente com outros estudos recentes do laboratório de Krainc, aborda uma das principais lacunas neste campo: como diferentes genes ligados à doença de Parkinson levam à degeneração dos neurónios dopaminérgicos humanos.
Planta de reciclagem neuronal
Imagine dois trabalhadores numa fábrica de reciclagem neuronal. A sua função é reciclar as mitocôndrias, os produtores de energia da célula, que estão demasiado velhos ou sobrecarregados. Se as mitocôndrias disfuncionais permanecerem na célula, elas podem causar disfunção celular. O processo de reciclagem ou remoção dessas mitocôndrias antigas é chamado de mitofagia. Os dois trabalhadores neste processo de reciclagem são os genes Parkin e PINK1. Numa situação normal, PINK1 ativa Parkin para mover as antigas mitocôndrias para serem recicladas ou descartadas.
Está bem estabelecido que pessoas que carregam mutações em ambas as cópias do PINK1 ou do Parkin desenvolvem a doença de Parkinson devido à mitofagia ineficaz.
A história de duas irmãs cuja doença ajudou a avançar a pesquisa sobre Parkinson
Duas irmãs tiveram a infelicidade de nascer sem o gene PINK1, porque faltava a cada um dos pais uma cópia do gene crítico. Isto colocou as irmãs em alto risco de contrair a doença de Parkinson, mas uma irmã foi diagnosticada aos 16 anos, enquanto a outra só foi diagnosticada aos 48 anos.
A razão para a disparidade levou a uma nova descoberta importante por Krainc e seu grupo. A irmã que foi diagnosticada aos 16 anos também teve perda parcial de Parkin, o que, por si só, não deveria causar Parkinson.
“Deve haver uma perda completa de Parkin para causar a doença de Parkinson. Então, por que a irmã com perda apenas parcial de Parkin contraiu a doença mais de 30 anos antes?” Krainc perguntou.
Como resultado, os cientistas perceberam que Parkin tem outro trabalho importante que até então era desconhecido. O gene também funciona numa via diferente no terminal sináptico – não relacionado com o seu trabalho de reciclagem – onde controla a libertação de dopamina. Com esta nova compreensão do que correu mal para a irmã, os cientistas da Northwestern viram uma nova oportunidade para aumentar a Parkin e o potencial para prevenir a degeneração dos neurónios dopaminérgicos.
“Descobrimos um novo mecanismo para ativar Parkin nos neurônios dos pacientes”, disse Krainc. “Agora, precisamos desenvolver medicamentos que estimulem esta via, corrijam a disfunção sináptica e, esperançosamente, previnam a degeneração neuronal no Parkinson”.
O primeiro autor do estudo é Pingping Song, professor assistente de pesquisa no laboratório de Krainc. Outros autores são Wesley Peng, Zhong Xie, Daniel Ysselstein, Talia Krainc, Yvette Wong, Niccolò Mencacci, Jeffrey Savas e D. James Surmeier da Northwestern e Kalle Gehring da McGill University.
O título do artigo é “A mutação do parkin ligada à doença de Parkinson interrompe a reciclagem de vesículas sinápticas em neurônios dopaminérgicos humanos”.
Este trabalho foi apoiado pelos institutos nacionais de saúde concede R01NS076054, R3710 NS096241, R35 NS122257 e NS121174, todos do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame.
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