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o gene DDX41 codifica a enzima nuclear, ARN helicase do tipo DEAD-box. Mutação de DDX41 leva a cânceres hematopoiéticos. No entanto, o mecanismo subjacente ao desenvolvimento desta malignidade não é claro. Para este fim, pesquisadores do Japão caracterizaram o significado funcional de DDX41 Em grande detalhe. Suas descobertas revelam que DDX41 desempenha funções cruciais em processos de transcrição, splicing de RNA e manutenção geral da integridade genômica. Os achados podem ter significado no tratamento de neoplasias hematopoiéticas.
A replicação do DNA, a transcrição e as alterações pós-transcricionais são processos celulares essenciais que são regulados por uma infinidade de enzimas. As helicases de RNA são um desses grupos cruciais de enzimas envolvidas em vários processos transcricionais e pós-transcricionais. Destas, uma importante helicase de RNA é a helicase de RNA do tipo DEAD-box, que está localizada principalmente no núcleo e é codificada pelo gene, DDX41.
Mutações no gene DDX41 podem levar ao câncer dos progenitores das células hematopoiéticas (precursores das células sanguíneas) e incluem leucemia mielóide aguda (AML) e síndromes mielodisplásicas (MDS). No entanto, os mecanismos subjacentes ao desenvolvimento de malignidades são pouco compreendidos. Para preencher essa lacuna, um grupo de pesquisadores do Japão, liderado pelo Prof. Hirotaka Matsui da Escola de Pós-Graduação em Ciências da Vida da Universidade de Kumamoto, realizou um estudo abrangente para desvendar os mecanismos funcionais detalhados do DDX41. “Nosso grupo de pesquisa está investigando o gene DDX41, que é conhecido por ser um dos genes causadores da LMA/SMD. Com foco nesse gene, analisamos os detalhes dos danos causados às células pela mutação desse gene”, afirma Professora Matsui. Suas descobertas, em coautoria de vários pesquisadores, incluindo o Prof. Toshiya Inaba, do Instituto de Pesquisa para Biologia e Medicina da Radiação, Universidade de Hiroshima, e o Dr. a revista Leucemia.
Por meio de uma série de ensaios celulares na linha celular parental K562 e na linhagem celular que expressa o mutante DDX41 R525H, os pesquisadores mostraram que o DDX41 desempenha um papel importante na síntese de mRNA ao se ligar ao local de junção 5′ (SS) do RNA codificador . Outros experimentos revelaram que o DDX41 interage com proteínas relacionadas ao splicing de RNA, o processo molecular essencial para a geração de mRNA. Esses experimentos reiteraram a importância funcional do DDX41 nos processos de transcrição.
Para caracterizar ainda mais o significado funcional do DDX41 e entender o mecanismo subjacente ao desenvolvimento da malignidade, os pesquisadores observaram os efeitos nas células DDX41-knockdown, onde os níveis de DDX41 foram reduzidos. Esses experimentos revelaram que as células DDX41-knockdown tinham anormalidades na replicação do DNA e na mitose (o processo pelo qual as células se dividem). Os pesquisadores também observaram um aumento na formação de R-loops, que são estruturas que consistem em um híbrido DNA:RNA e um DNA não pareado, nas células knockdown.
Esses resultados também foram consistentes com os resultados de experimentos nos quais a função DDX41 foi inibida. Após a inibição, houve leve estresse de replicação, eventualmente levando à interrupção do ciclo celular devido à transição G2-M atrasada, um ponto de verificação crucial no ciclo celular. Além disso, os experimentos sugeriram que o DDX41 regula a pausa da RNA polimerase II, um processo essencial para a execução bem-sucedida da transcrição.
Juntos, esses resultados lançam luz sobre o significado funcional do DDX41 e revelam seu papel na manutenção da estabilidade genômica. As descobertas ajudarão na compreensão dos mecanismos subjacentes ao desenvolvimento de neoplasias hematopoiéticas em mutações DDX41, que podem contribuir para o domínio terapêutico.
Ponderando sobre as implicações futuras de seu estudo, o Prof. Matsui observa: “No futuro, elucidaremos mecanismos detalhados pelos quais as malignidades hematopoiéticas se desenvolvem. Se pudermos estabelecer uma terapia de alvo molecular, essas malignidades terão maior potencial de cura”.
Fonte da história:
Materiais fornecidos por Universidade de Kumamoto. Observação: o conteúdo pode ser editado quanto ao estilo e tamanho.
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