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Os químicos da Scripps Research estenderam um poderoso método de construção de moléculas – chamado ativação CH – para uma ampla classe de produtos químicos conhecidos como álcoois.
O feito da química sintética, relatado em Natureza em 6 de setembro de 2023, segue o desenvolvimento de técnicas de ativação de CH para as outras três classes principais de moléculas orgânicas – aminas, ácidos e cetonas – que são usadas para construir produtos farmacêuticos. Ele oferece aos químicos um novo kit de ferramentas versátil para a produção de medicamentos e outros compostos valiosos que agora usam a classe química do álcool; além disso, suas inovações subjacentes sugerem uma nova abordagem geral para ativações de CH.
“Prevemos que esta estratégia será amplamente aplicável para transformar álcoois em moléculas e compostos úteis, incluindo aqueles que têm sido historicamente de difícil acesso”, diz o autor sênior do estudo Jin-Quan Yu, PhD, professor de Química e Bertha Hupp Frank e Bertha Hupp. Cátedra dotada de Bristol Myers Squibb em Química na Scripps Research.
Os co-autores do estudo foram Daniel Strassfeld, PhD, pesquisador associado de pós-doutorado, e a estudante de pós-graduação Chia-Yu Chen, ambos membros do laboratório Yu.
As moléculas orgânicas usadas para fabricar medicamentos e outros produtos químicos geralmente têm uma estrutura de átomos de carbono aos quais estão ligados uma variedade de outros átomos, principalmente átomos de hidrogênio. A ativação do CH envolve a remoção de um desses átomos de hidrogênio para que ele possa ser substituído por um grupo mais complexo de átomos que confira uma propriedade química desejada.
Nas últimas duas décadas, Yu e seu laboratório desenvolveram muitas técnicas inovadoras para ativação de CH em locais precisamente controlados nas moléculas. Normalmente, esses métodos utilizam moléculas pequenas e especialmente projetadas, conhecidas como ligantes. Os ligantes aproveitam a geometria da molécula inicial para entregar um átomo de clivagem da ligação CH do elemento paládio – conhecido como “catalisador” – ao local desejado.
Embora esta abordagem tenha sido bem-sucedida com outras classes principais de moléculas iniciais, os álcoois – que incluem um carbono ligado a um aglomerado de átomos de oxigênio-hidrogênio chamado grupo hidroxila – representaram um grande desafio.
“Em geral, os álcoois não se ligam ao catalisador de paládio suficientemente bem para que a clivagem do CH prossiga”, diz Yu.
Ele e sua equipe superaram esse problema projetando ligantes contendo átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre que podem formar uma ligação fraca com o grupo hidroxila do álcool. Esta ligação fraca aumenta a ligação entre o álcool e o catalisador de paládio. Um desafio para este projeto é que os átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre também podem se ligar fortemente ao paládio, o que perturbaria sua função de ligante. Para evitar essa interação indesejada, a equipe posicionou esses átomos com distância e geometria precisas dentro da estrutura do ligante.
A equipe demonstrou seu novo kit de ferramentas de ativação de álcool CH transformando uma variedade de álcoois relativamente simples em moléculas que deveriam ser úteis como compostos “intermediários” para a produção de medicamentos, mas até agora eram de difícil acesso.
Yu observa que o novo método, com o uso de interações relativamente fracas entre o ligante e a molécula inicial, é comparável às interações fracas amplamente utilizadas pelas enzimas na natureza.
“Este é outro exemplo importante do uso de interações fracas para alcançar reações que de outra forma seriam impossíveis”, diz ele.
O financiamento foi fornecido pelo Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais (R01 GM102265, F32 GM143921) e pela Jennifer and Dallas Luttrell Endowed Fellowship na Skaggs Graduate School of Chemical and Biological Sciences.
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