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A terapia genética representa atualmente a abordagem mais promissora para o tratamento de doenças hereditárias. No entanto, apesar dos avanços significativos nos últimos anos, ainda existem vários obstáculos que dificultam a aplicação mais ampla das terapias genéticas. Estes incluem a entrega eficiente de material genético em células alvo com efeitos colaterais mínimos usando vetores virais adeno-associados (AAVs). As substâncias transportadoras de AAV têm um perfil de segurança vantajoso e alta eficiência de transferência genética, o que significa que são frequentemente utilizadas em terapias genéticas e na edição genética com CRISPR/Cas. Porém, os AAVs têm capacidade limitada de absorção de DNA e não podem transportar genes maiores de forma confiável.
No passado, vários métodos foram desenvolvidos para contornar estas desvantagens. Tais métodos baseiam-se na divisão do DNA codificador em dois fragmentos que contêm a capacidade de serem reunidos no tecido alvo. A desvantagem dessas estratégias, entretanto, é que elas não são muito eficientes e oferecem menos flexibilidade para o desenho experimental, além de causarem potenciais efeitos colaterais.
Montagem em nível de transcrição
A equipe de Elvir Becirovic, professor de oftalmologia experimental e translacional na Universidade de Zurique, desenvolveu agora uma nova abordagem para contornar essas desvantagens. Este novo método, denominado REVeRT (reconstituição via trans-splicing de mRNA), também utiliza o princípio de vetores AAV duplos. No entanto, ao contrário das tecnologias anteriores, baseia-se na montagem de fragmentos de genes divididos ao nível da transcrição.
“As vantagens deste método são maior eficiência e menos efeitos colaterais”, explica Becirovic. “Também é mais flexível do que os métodos anteriores, pois os genes grandes podem ser divididos em dois fragmentos em vários pontos”. Sua equipe também desenvolveu o método para aplicações oftalmológicas em culturas celulares e avaliou-o com sucesso em modelos animais sob diversas condições, por exemplo, para tratar a degeneração macular hereditária com terapia genética.
Possíveis terapias para diversas doenças
O REVeRT também é adequado para uso em terapias genéticas para outras doenças genéticas ou adquiridas – como vários distúrbios sanguíneos comuns ou doenças associadas ao envelhecimento. O novo método também pode ser aplicado em estudos de terapia genética usando edição do genoma CRISPR/Cas. Para que tais módulos tenham utilização terapêutica, o ADN codificante necessita de ser transferido para as células alvo tão eficientemente quanto possível com a ajuda de transportadores tais como AAVs. “Com o CRISPR/Cas são possíveis outras aplicações, abrindo novas opções de tratamento”, diz Becirovic.
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