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A cada ano nos EUA, 5.000 pacientes recebem o diagnóstico de ELA, uma doença neurodegenerativa incurável que provavelmente os matará dentro de dois a cinco anos. Na busca por uma cura para esses pacientes, uma equipe de pesquisadores liderada pelo cientista de células-tronco da USC, Justin Ichida, identificou dois caminhos promissores para o desenvolvimento de novos tratamentos para diversas formas dessa doença devastadora, também conhecida como esclerose lateral amiotrófica ou Lou Doença de Gehrig. Suas descobertas são publicadas em um par de estudos: o primeiro aparecendo na revista Célula Célula Tronco em 2 de fevereiro, e o segundo no jornal Célula em 7 de fevereiro.
“Uma minoria de pacientes tem uma variedade de causas genéticas de ELA que podem ser herdadas nas famílias, e a maioria tem o que é conhecido como doença “esporádica” porque suas causas são desconhecidas”, disse Gabriel Linares, pós-doutorando no laboratório Ichida e um co-primeiro autor em ambos os estudos. “Isso torna um desafio difícil encontrar um tratamento que funcione para todos os pacientes com ELA”.
Para enfrentar esse desafio, os pesquisadores coletaram amostras de pele ou sangue de pacientes com ELA familiar e esporádica. Os cientistas reprogramaram as células da pele e do sangue em neurônios motores, que são as células nervosas responsáveis pelo movimento que degeneram na doença. Esses neurônios motores derivados de pacientes forneceram uma oportunidade para rastrear milhares de drogas aprovadas pela FDA e moléculas semelhantes a drogas para encontrar aquelas que podem ser eficazes contra várias formas de ELA.
No Célula Célula Tronco No estudo, os co-primeiros autores Linares e Yichen Li descobriram que várias das drogas mais eficazes e moléculas semelhantes a drogas aumentaram a atividade dos andrógenos, o conhecido grupo de hormônios sexuais que inclui a testosterona. No entanto, como as drogas de aumento de andrógenos podem ter efeitos colaterais indesejáveis ou inseguros para pacientes com ELA, os cientistas visaram identificar uma alteração genética que pudesse produzir resultados semelhantes.
Para conseguir isso, eles alavancaram um banco de dados público de bioinformática conhecido como Connectivity Map, desenvolvido pelo Broad Institute of Harvard e MIT. Ao analisar esse vasto banco de dados de informações sobre como as drogas afetam a paisagem genética subjacente às doenças, os cientistas previram com precisão que a supressão do gene SYF2 aumentaria a sobrevivência de neurônios motores derivados de pacientes com diversas formas de ELA. Além disso, a supressão desse gene reduziu a neurodegeneração, a disfunção motora e outros sintomas em camundongos com ELA.
“O que é realmente empolgante é que a supressão do SYF2 melhorou os sintomas e a patologia relacionada a uma proteína chamada TDP-43, que pode se tornar tóxica e está envolvida em cerca de 97% dos casos de ELA”, disse Li, pós-doutorando no Ichida Lab.
No segundo estudo publicado na Célulaos co-primeiros autores Shu-Ting (Michelle) Hung e Linares detalham como a inibição de uma proteína, a PIKFYVE quinase, pode representar outra estratégia eficaz para o tratamento de muitas formas diferentes de ELA.
Em uma extensa série de experimentos, os pesquisadores inibiram o PIKFYVE usando o medicamento apilimod, bem como por meio de abordagens genéticas e baseadas em RNA, em moscas-da-fruta, lombrigas, camundongos e neurônios motores derivados de pacientes com diferentes formas de ELA.
Eles descobriram que a inibição do PIKFYVE reduziu a neurodegeneração, melhorou a função motora e prolongou a vida, estimulando os neurônios motores a limpar as proteínas tóxicas por meio de um processo de exocitose, no qual os sacos ligados à membrana envolvem e transportam ativamente os resíduos para o exterior da célula.
“Fomos capazes de identificar com precisão como a inibição do PIKFYVE atenua a neurodegeneração, o que é importante para informar o desenvolvimento de novos tratamentos direcionados”, disse Hung, estudante de doutorado no Ichida Lab.
Ichida, que é Professor Associado da John Douglas French Alzheimer’s Foundation de Biologia de Células-Tronco e Medicina Regenerativa na USC, e Investigador da New York Stem Cell Foundation-Robertson, acrescentou: “Nossas descobertas nos aproximam de alcançar nosso objetivo geral: encontrar tratamentos que pode ser amplamente eficaz para todos os pacientes que sofrem de ELA.”
Co-autores adicionais em ambos os estudos são: Yunsun Eoh, Manuel Santana, Jonathan Chang e Joscany Perez da USC; e Wen-Hsuan Chang, Stacee Mendonça, Sarah Hong e Samuel V. Alworth da AcuraStem, Inc.
Para o Célula Célula Tronco estudo, co-autores também incluem Hung, Jasper Rubin-Sigler, Wenxuan Guo, Yi-Hsuan Huang, Nomongo Dorjsuren, Michael Chickering, Hao-Jen Deng, Kieu-Tram Bach e Kamden Gray da USC; Johnny Yu e Hani Goodarzi da Universidade da Califórnia, San Francisco; Tze-Yuan Cheng, Chi Chou Huang e James Lee da Leica Microsystems; e Jeffrey Rosenfeld da Loma Linda University.
Para o Célula estudo, co-autores adicionais incluem Li, Yingxiao Shi, Sarah Perry, Alexander Couto, Jesse Lai, Eric Hendricks, Yaoming Wang, Berislav V. Zlokovic e Dion K. Dickman da USC; Gopinath Krishnanand Fen-Biao Gao da Universidade de Massachusetts; Chuol Kueth, Samantha Macklin-Isquierdo e Daniela C. Zarnescu da Penn State University; e Sarah Duhaime, Claudia Maios e J. Alex Parker da Université de Montréal.
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