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Um dos aspectos mais confusos para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 é que eles apresentam níveis elevados de glicemia de jejum. Isso porque nesses pacientes resistentes à insulina é desencadeada a produção de glicose pelo fígado, processo que ainda é cheio de questionamentos para a comunidade científica. Agora, um artigo de revisão publicado na revista Tendências em Endocrinologia e Metabolismo apresenta uma visão abrangente dos avanços mais importantes na compreensão deste mecanismo. Também ajuda a identificar novos alvos medicamentosos no combate ao diabetes mellitus tipo 2, que a Organização Mundial da Saúde (OMS) considera uma das pandemias do século 21.st século.
O estudo é liderado pelo professor Manuel Vázquez-Carrera, da Faculdade de Farmácia e Ciências Alimentares da Universidade de Barcelona, do Instituto de Biomedicina da UB (IBUB), do Instituto de Investigação Sant Joan de Déu (IRSJD) e do Centro de Investigação Biomédica. Rede de Diabetes e Doenças Metabólicas Associadas (CIBERDEM). Entre os participantes do estudo estão os especialistas Emma Barroso, Javier Jurado-Aguilar e Xavier Palomer (UB-IBUB-IRJSJD-CIBERDEM) e o professor Walter Wahli, da Universidade de Lausanne (Suíça).
Alvos terapêuticos para combater a doença
A diabetes mellitus tipo 2 é uma doença crónica cada vez mais comum que resulta em níveis elevados de glicose circulante – o combustível energético celular – devido a uma resposta deficiente à insulina no organismo. Pode causar danos graves aos órgãos e estima-se que seja subdiagnosticado numa elevada percentagem da população afetada em todo o mundo.
Nos pacientes, a via de síntese de glicose no fígado (gliconeogênese) está hiperativada, processo que pode ser controlado por medicamentos como a metformina. “Recentemente, foram identificados novos fatores envolvidos no controle da gliconeogênese hepática. Por exemplo, um estudo do nosso grupo revelou que o fator de diferenciação de crescimento (GDF15) reduz os níveis de proteínas envolvidas na gliconeogênese hepática”, afirma o professor Manuel Vázquez-Carrera, do Departamento de Farmacologia, Toxicologia e Química Terapêutica da UB.
Para progredir na luta contra esta patologia, será também necessário estudar mais profundamente vias como o TGF-β, que está envolvido na progressão da doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica (MASLD), uma patologia muito prevalente e que muitas vezes coexiste. com diabetes mellitus tipo 2. “O TGF-β desempenha um papel muito relevante na progressão da fibrose hepática e tornou-se um dos fatores mais importantes que podem contribuir para o aumento da gliconeogênese hepática e, portanto, para o diabetes mellitus tipo 2. Portanto, estudar o envolvimento do TGF-β A via β na regulação da gliconeogênese hepática poderia ajudar a alcançar um melhor controle glicêmico”, salienta Vázquez-Carrera.
Contudo, atuar sobre um único fator para melhorar a regulação da gliconeogênese não parece ser uma estratégia terapêutica suficiente para controlar adequadamente a doença.
“Seria importante poder conceber terapias combinadas que pudessem considerar os diferentes factores envolvidos para melhorar a abordagem à diabetes mellitus tipo 2”, diz Vázquez-Carrera.
“Hoje existem várias moléculas – TGF-β, TOX3, TOX4, etc. – que poderiam ser consideradas alvos terapêuticos para desenhar estratégias futuras para melhorar o bem-estar dos pacientes. A sua eficácia e segurança determinarão o seu sucesso terapêutico. Não podemos perder de vista o fato de que controlar a superativação da gliconeogênese hepática no diabetes mellitus tipo 2 tem uma dificuldade adicional: é uma via fundamental para disponibilizar glicose em situações de jejum, é finamente modulada por numerosos fatores e isso dificulta a regulação”, disse ele acrescenta.
Curiosamente, outros fatores envolvidos no controle da gliconeogênese também foram identificados em pacientes hospitalizados com COVID-19 que apresentavam níveis elevados de glicose. “A hiperglicemia foi muito prevalente em pacientes hospitalizados com COVID-19, o que parece estar relacionado com a capacidade do SARS-CoV-2 de induzir a atividade de proteínas envolvidas na gliconeogênese hepática”, observa o especialista.
Metformina: as incógnitas do medicamento mais prescrito
Os mecanismos de ação da metformina, medicamento mais prescrito para o tratamento do diabetes tipo 2, que reduz a gliconeogênese hepática, ainda não são totalmente compreendidos. Foi agora descoberto que a droga diminui a gliconeogênese através da inibição do complexo IV da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial. Este é um mecanismo independente dos efeitos clássicos conhecidos até agora através da ativação da proteína AMPK, um sensor do metabolismo energético da célula.
“A inibição da atividade do complexo IV mitocondrial pela metformina – e não do complexo I como se pensava anteriormente – reduz a disponibilidade de substratos necessários para a síntese hepática de glicose”, diz Vázquez-Carrera.
Além disso, a metformina também pode reduzir a gliconeogênese através de seus efeitos no intestino, levando a alterações que atenuam a produção hepática de glicose no fígado. “Assim, a metformina aumenta a captação e utilização de glicose no intestino e gera metabólitos capazes de inibir a gliconeogênese quando chegam ao fígado pela veia porta. Finalmente, a metformina também estimula a secreção de GLP-1 no intestino, um peptídeo inibidor da gliconeogênese hepática. isso contribui para seu efeito antidiabético”, explica.
Por enquanto, a equipa liderada por Vázquez-Carrera continua o seu trabalho de investigação para decifrar os mecanismos pelos quais o GDF15 poderia regular a gluconeogénese hepática. “Paralelamente, queremos projetar novas moléculas que aumentem os níveis circulantes de GDF15. Se tivermos indutores potentes de GDF15, poderemos melhorar a glicemia em pessoas com diabetes mellitus tipo 2, reduzindo a gliconeogênese hepática, mas também por outras ações desta citocina”. finaliza o pesquisador.
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