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Os cientistas ainda não estão claros sobre como a proteína tau muda de uma proteína benigna essencial para o funcionamento normal em nossos cérebros para os emaranhados neurofibrilares tóxicos que são uma assinatura da doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas.
Mas um novo método desenvolvido por pesquisadores da UC Santa Barbara permite controlar e acompanhar em tempo real o processo pelo qual isso acontece. A técnica emprega um novo uso de eletricidade de baixa voltagem como um substituto para os sinais naturais que acionam a proteína para dobrar e montar, tanto para sua função normal no cérebro quanto no processo descontrolado que leva a doenças frequentemente fatais.
“Este método fornece aos cientistas um novo meio de desencadear e observar simultaneamente as mudanças dinâmicas na proteína à medida que ela passa de boa para ruim”, disse Daniel E. Morse, distinto professor emérito de bioquímica e genética molecular e autor sênior de um artigo que aparece no Jornal de Química Biológica.
“O método deve ser amplamente útil para identificar moléculas e condições que direcionam diferentes trajetórias de montagem em várias doenças amilóides diferentes, mas relacionadas”, afirmou Eloise Masqulier, principal autora da equipe interdisciplinar de estudantes, pesquisadores e professores de biologia molecular, química e engenharia, incluindo Esther Taxon, Sheng-Ping Liang, Yahya Al Sabeh, Lior Sepunaru e Michael J. Gordon.
Em circunstâncias normais, a tau é uma proteína solúvel que começa em uma configuração aberta e frouxa, como um pedaço de barbante. Em resposta a um sinal, as proteínas tau se dobram e se juntam progressivamente umas às outras, permitindo que se liguem a minúsculas estruturas cilíndricas – microtúbulos – que sustentam a forma dos neurônios e transportam nutrientes e moléculas dentro das células. No entanto, em casos patológicos, o sinal vai longe demais, fazendo com que a proteína se acumule descontroladamente, formando os filamentos amilóides insolúveis que se tornam emaranhados neurofibrilares dentro dos neurônios, interrompendo sua função e eventualmente matando-os.
Usando seu novo método com a porção central (um peptídeo) da tau, os pesquisadores foram capazes de observar e analisar um “ponto de inflexão” crítico entre o dobramento e a montagem normais e reversíveis e a montagem patológica e irreversível subjacente às doenças neurodegenerativas tauopáticas. Empregando menos de um volt de potencial elétrico para imitar a hiperfosforilação (o sinal que promove a doença), os cientistas acionaram e ajustaram com precisão o dobramento do peptídeo tau em seus experimentos de laboratório, usando métodos espectroscópicos para revelar detalhes do dobramento e montagem progressiva para formar amiloide. -como filamentos.
Ao contrário de outros modos de examinar a dobragem e montagem de proteínas, como difração de raios X ou microscopia crioeletrônica que fornecem instantâneos estáticos dos processos à medida que ocorrem no tempo, o novo método eletroquímico permite que os usuários testemunhem e analisem continuamente os detalhes do progressivo, dobragem dinâmica e montagem à medida que ocorrem em tempo real, permitindo as primeiras observações diretas dos primeiros passos críticos nestes processos. Também ao contrário da maioria das técnicas usadas anteriormente para estudos de tau e seu peptídeo central, porque o gatilho elétrico imita de perto o sinal de gatilho natural, o método permite a observação direta desses processos sem a necessidade de moléculas “auxiliares” adicionais.
Os autores relatam que a tecnologia também pode ser usada como uma ferramenta para testar e identificar mais rapidamente drogas e anticorpos potencialmente úteis para a prevenção ou tratamento da doença de Alzheimer e outras doenças amilóides.
“Como podemos ativar e ajustar o processo à vontade”, explicou Morse, “podemos usar esse sistema para ver quais moléculas podem interditar ou bloquear estágios específicos de dobramento e montagem”.
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