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Duas patologias impulsionam a progressão da doença de Alzheimer. No início, as placas beta-amilóides lideram o caminho, mas na época em que os sintomas cognitivos surgem, os emaranhados tau assumem o controle à medida que a força motriz e a cognição diminuem constantemente. Acompanhar o curso da doença em pacientes individuais tem sido um desafio porque não há uma maneira fácil de medir os emaranhados tau no cérebro.
Mas agora, pesquisadores da Washington University School of Medicine em St. Louis e da Lund University em Lund, Suécia, identificaram uma forma de tau que pode servir como um marcador para rastrear a progressão do Alzheimer. O marcador também pode ser usado pelos desenvolvedores de medicamentos para Alzheimer para avaliar se os medicamentos à base de tau em investigação – a próxima fronteira no desenvolvimento de medicamentos para Alzheimer – são eficazes contra a doença. Essas drogas teoricamente beneficiariam as pessoas em estágios avançados da doença, quando os emaranhados tau desempenham um papel crucial.
Ao estudar 667 pessoas na Suécia e nos Estados Unidos em vários estágios da doença de Alzheimer, os pesquisadores descobriram no líquido cefalorraquidiano que os níveis de uma forma específica de tau – conhecida como região de ligação aos microtúbulos (MTBR)-tau243 – acompanham a quantidade de danificando os emaranhados de tau no cérebro e com o grau de declínio cognitivo.
As descobertas, publicadas em 13 de julho na Medicina da Natureza, são um passo importante em direção a uma melhor abordagem para diagnosticar e estadiar a doença de Alzheimer. Um teste baseado em MTBR-tau243 pode acelerar o desenvolvimento de medicamentos, fornecendo uma maneira relativamente simples e barata de identificar e monitorar participantes em ensaios clínicos e avaliar se as terapias experimentais, incluindo medicamentos à base de tau, podem mudar o curso da doença.
“Esta descoberta fornece biomarcadores para rastrear especificamente a progressão dos emaranhados tau, a principal patologia que prevê demência e cognição, algo que não estava ao nosso alcance até agora”, disse o co-autor sênior Randall J. Bateman, MD, o Charles F. e Joanne Knight Ilustre Professor de Neurologia na Universidade de Washington. “Essas descobertas ajudarão a acelerar o desenvolvimento de medicamentos para pacientes com sintomas da doença de Alzheimer. Também estamos trabalhando no desenvolvimento desses biomarcadores como um teste clínico para pacientes individuais e melhorar o atendimento ao paciente”.
O padrão-ouro para medir os emaranhados tau no cérebro é a tomografia cerebral por emissão de pósitrons tau (tau-PET), que custa milhares de dólares e requer equipamentos caros e conhecimentos especializados não disponíveis na maioria dos hospitais, tornando esses exames impraticáveis para o atendimento ao paciente e caro para estudos de pesquisa.
Em 2020, Bateman e Kanta Horie, PhD, professor associado de pesquisa de neurologia e co-primeiro autor do novo artigo, mostraram que os níveis de MTBR-tau243 no líquido cefalorraquidiano refletem a quantidade de emaranhados de tau no cérebro. Neste novo estudo, Bateman e Horie se uniram a Oskar Hansson, MD, PhD, professor de neurologia e co-autor sênior do estudo, da Universidade de Lund, e Gemma Salvadó, PhD, pesquisadora de pós-doutorado e co-primeira autora, para estender a análise a um número maior de pessoas e comparar o MTBR-tau243 com outros biomarcadores tau.
Os pesquisadores analisaram dados de pessoas que se voluntariaram para estudos de pesquisa de Alzheimer por meio do estudo Biomarkers For Identification Neurodegenerative Disorders Early and Reliably (BioFINDER)-2 (448 pessoas) no sul da Suécia ou o Knight Alzheimer Disease Research Center (219 pessoas) em St. . A idade média dos participantes era de 71 anos, e o grupo incluía pessoas saudáveis, bem como pessoas em todos os estágios da doença, desde aquelas com algum amilóide em seus cérebros, mas sem sintomas cognitivos, até aquelas com extensa amiloide e tau em seus cérebros e uma diagnóstico de demência. Os pesquisadores compararam a função cognitiva com os níveis de várias formas de tau no líquido cefalorraquidiano e com os níveis de amilóide e tau no cérebro, medidos por amiloide e tau PET scans.
Os níveis de MTBR-tau243 no líquido cefalorraquidiano correlacionaram-se fortemente com os níveis de emaranhado de tau no cérebro e a função cognitiva. À medida que os níveis de MTBR-tau243 subiam, os níveis de tau no cérebro também subiam e as pontuações nos testes cognitivos diminuíam. Em contraste, os níveis de outra forma de tau no líquido cefalorraquidiano, a tau fosforilada, acompanharam principalmente os níveis de amiloide cerebral, mas não os níveis de tau cerebral ou a função cognitiva.
“Para diagnosticar com precisão a doença de Alzheimer em pacientes com sintomas cognitivos, precisamos de evidências baseadas em biomarcadores de placas beta amilóides e patologia do emaranhado tau”, disse Hansson. “Com este novo biomarcador, representando a patologia tau, podemos fazer isso usando uma única amostra de líquido cefalorraquidiano. Isso tem o potencial de melhorar claramente o diagnóstico e o prognóstico da doença de Alzheimer em todo o mundo. Esperamos poder fazer o mesmo em breve usando um simples exame de sangue.”
Ao combinar as duas formas de tau no líquido cefalorraquidiano – tau fosforilada e MTBR-tau243 – os pesquisadores foram capazes de prever a função cognitiva quase tão bem quanto usando tau-PET.
“Uma combinação de tau fosforilada e MTBR-tau243 no líquido cefalorraquidiano revela não apenas se um indivíduo tem a doença de Alzheimer, mas identifica o estágio da doença – da doença pré-sintomática à demência total”, disse Horie.
Ao coletar amostras repetidas de líquido cefalorraquidiano, os pesquisadores puderam acompanhar a progressão da doença e determinar o efeito de intervenções como a terapêutica anti-tau experimental na trajetória da doença.
“Nos estágios finais da doença de Alzheimer, a eficácia das terapias anti-amilóides pode enfraquecer porque o amiloide não está mais desempenhando um papel importante na condução da doença”, disse Horie. “Mas é aí que o tau se torna relevante. Ao interromper a patologia tau, podemos interromper o declínio cognitivo adicional, incluindo a perda de memória. Ao manter os indivíduos no nível de comprometimento cognitivo leve e prevenir o declínio cognitivo adicional, podemos ajudar as pessoas a manter um bom qualidade de vida. É para isso que estamos trabalhando.”
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