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Pesquisadores da Universidade de Illinois em Chicago descobriram uma pequena molécula capaz de manipular um processo imunológico que desempenha um papel importante em cânceres e doenças autoimunes.
Sua descoberta é relatada em um Angewandte Chemie artigo intitulado “Descoberta dos primeiros inibidores nanomolares seletivos de ERAP2 por síntese guiada por alvos cinéticos”.
Eles descobriram a molécula – e o inibidor enzimático – depois de estudarem como o sistema imunológico funciona e por que algumas doenças podem ser resistentes a tratamentos.
“Os tumores têm a capacidade de apresentar marcadores de superfície celular na forma de antígenos peptídicos não próprios, ou neoantígenos, o que os torna extremamente sensíveis ao reconhecimento e eliminação pelas células T, uma forma de células imunes que matam células tumorais após o reconhecimento de neoantígenos”, disse a autora correspondente do estudo Marlene Bouvier, professora de microbiologia e imunologia da UIC na Faculdade de Medicina. “A visibilidade de um tumor para as células T é, portanto, um aspecto crítico do sucesso de um tratamento de imunoterapia baseado em células T. Infelizmente, a maioria dos tumores tem baixos níveis de expressão de neoantígenos em suas superfícies e, consequentemente, são resistentes às imunoterapias. “
Para o estudo, a equipe analisou as aminopeptidases do retículo endoplasmático 1 e 2, ou ERAP1 e ERAP2, que são proteínas responsáveis por aparar e superaparar antígenos peptídicos e neoantígenos dentro das células.
“O excesso de corte de neoantígenos em tumores por ERAPs representa oportunidades perdidas de ‘iluminar’ tumores para reconhecimento e destruição por células T”, disse Bouvier. “Como tal, a modulação da função ERAP1 e ERAP2 com inibidores de moléculas pequenas oferece uma abordagem interessante para diminuir sua função de corte excessivo, aumentar a visibilidade do tumor e melhorar as respostas imunes contra tumores”.
Em seu estudo, a equipe UIC descreve a descoberta dos primeiros inibidores de moléculas pequenas altamente potentes e seletivos de ERAP2.
“Usamos a síntese guiada por alvos cinéticos para descobrir esses inibidores”, disse Bouvier. “Usamos então a cristalografia de raios X para revelar em nível atômico o modo de ligação das pequenas moléculas, o que nos permitiu melhorar seu design para maior potência e seletividade. Também mostramos que alguns análogos otimizados representam compostos principais para os esforços de descoberta de medicamentos. “
Os pesquisadores dizem que essas pequenas moléculas de ERAP2 podem ser usadas em conjunto com outras formas de tratamento do câncer, bem como para o tratamento de outras doenças que dependem da apresentação de antígenos na superfície celular, como doenças autoimunes e infecciosas.
Colaborando na pesquisa estão Lenong Li da UIC e Rebecca Deprez-Poulain da University de Lille, que também é autora correspondente, juntamente com os coautores Virgyl Camberlein, Charlotte Fléau, Pierre Sierocki, Ronan Gealageas, Damien Bosc, Valentin Guillaume, Sandrine Warenghem, Florence Leroux, Melissa Rosell, Keguang Cheng, Laura Medve, Mathilde Prigent, Myriam Decanter, Catherine Piveteau, Alexandre Biela, Maxime Eveque, Julie Dumont, Anastasia Mpakali, Petros Giastas, Adrien Herledan, Cyril Couturier, Jörg Haupenthal, Laetitia Lesire, Anna KH Hirsch, Benoit Deprez e Efstratios Stratikos.
A pesquisa foi apoiada por doações (R01AI114467, R01AI108546) do National Institutes of Health.
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