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A terapêutica de interferência de RNA (RNAi) atraiu atenção significativa na pesquisa clínica devido ao seu potencial para tratar várias doenças, incluindo distúrbios genéticos, infecções virais e câncer. Essas terapêuticas podem atingir e silenciar genes causadores de doenças com alta precisão, minimizando efeitos fora do alvo e melhorando os resultados do tratamento.
À medida que o número de estudos de tratamento baseados em RNAi se expande, perguntas sobre quanto tempo os benefícios do RNAi podem durar e se é possível ajustar o RNAi precisam ser respondidas. Cientistas da Universidade de Maryland usaram lombrigas microscópicas como modelo para investigar os mecanismos por trás do RNAi e como eles podem ser otimizados para uso médico em humanos. A equipe publicou suas descobertas no periódico eVida em 20 de agosto de 2024.
“Nos últimos anos, a interferência de RNA realmente causou um impacto no mundo científico porque pode ser usada para desenvolver medicamentos que silenciam seletivamente genes causadores de doenças. Já estamos vendo isso em ação em setores como agricultura e algumas terapias de RNAi já estão aprovadas para uso humano”, disse o autor sênior do estudo, Antony Jose, professor associado de biologia celular e genética molecular na UMD. “O RNAi é muito promissor, mas ainda há muitas questões fundamentais sobre como tornar o RNAi mais eficaz.”
No eVida estudo, Jose e sua equipe usaram modelagem quantitativa, simulações e experimentos com os vermes redondos para se aprofundarem no processo. Os pesquisadores descobriram que os efeitos do silenciamento de genes podem desaparecer com o tempo, mas ficaram surpresos ao saber que os efeitos eventualmente desapareceram mesmo em células não-divisivas (células que não se reproduzem e duplicam).
“Faz algum sentido esperar que células em constante divisão possam eventualmente diluir um medicamento baseado em RNAi”, explicou Jose. “Mas o verdadeiro quebra-cabeça é como a eficácia do medicamento é perdida mesmo em células que não se dividem. Surpreendentemente, isso se aplica até mesmo em vermes, onde os RNAs são amplificados — essencialmente produzindo mais medicamento. Nosso trabalho revela que deve haver algum mecanismo que degrada os efeitos do RNAi ao longo do tempo — e os pesquisadores precisam levar esse mecanismo em consideração ao desenvolver cronogramas de dosagem para medicamentos de RNAi para que eles possam manter a eficácia enquanto forem necessários.”
Essas descobertas destacam a necessidade de considerar a resistência a medicamentos ao desenvolver tratamentos baseados em RNAi, de acordo com Jose. Assim como as bactérias podem se tornar resistentes a antibióticos, também podemos nos tornar resistentes ao silenciamento ao longo do tempo.
“Se não considerarmos fatores como a longevidade de nossas intervenções de RNA, então estaremos sempre criando tratamentos que eventualmente deixarão de funcionar”, observou Jose. “Em vez disso, temos que considerar a resistência logo no início do desenvolvimento do medicamento e pensar mais sobre quais genes atingir para que o medicamento permaneça tão eficaz pelo tempo que for necessário.”
O estudo também ofereceu novos insights sobre como diferentes proteínas reguladoras dentro das células dos vermes trabalharam juntas para controlar o silenciamento de genes. A equipe de Jose destacou três importantes proteínas reguladoras que influenciaram o silenciamento de genes e descobriu que elas forneceram múltiplos caminhos interconectados para o controle de certos genes alvos. Para os pesquisadores, obter uma melhor compreensão dessas redes de interações pode levar a avanços no ajuste fino de terapias de RNAi para impacto máximo em pacientes humanos.
“Perder certas proteínas pode tornar mais difícil silenciar alguns genes, mas não outros”, disse Jose. “Saber como essas proteínas trabalham juntas para afetar os genes pode fazer a diferença ao projetar medicamentos adaptados a um indivíduo.”
Olhando para o futuro, a equipe de Jose planeja investigar o processo de degradação do RNAi mais de perto e identificar as principais características que tornam alguns genes mais suscetíveis ao silenciamento do que outros. Eles esperam que sua pesquisa esteja abrindo caminho para melhorias nessa classe emergente, porém promissora, de terapêuticas.
“Nosso objetivo final é catalisar o progresso em direção a terapias de silenciamento de genes mais potentes, duráveis e personalizadas para uma ampla gama de doenças”, disse Jose.
Esta pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (Prêmios nº R01GM111457 e R01GM124356) e pela Fundação Nacional de Ciências dos EUA (Prêmio nº 2120895).
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