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Dopamina: não é mais apenas para recompensas.
Em um novo estudo conduzido pela Northwestern University, os pesquisadores identificaram e registraram três subtipos genéticos de neurônios dopaminérgicos na região do mesencéfalo de um modelo de camundongo.
Embora haja uma suposição comum de longa data de que a maioria – se não todos – os neurônios da dopamina respondem apenas a recompensas ou sugestões de previsão de recompensa, os pesquisadores descobriram que um subtipo genético é acionado quando o corpo se move. E, ainda mais surpreendente, esses neurônios curiosamente não respondem a nenhuma recompensa.
Essa descoberta não apenas lança uma nova luz sobre a natureza misteriosa do cérebro, mas também abre novas direções de pesquisa para uma compreensão mais aprofundada e potencialmente até mesmo para o tratamento da doença de Parkinson, caracterizada pela perda de neurônios dopaminérgicos, mas que afeta o sistema motor.
O estudo será publicado na quinta-feira (3 de agosto) na revista Natureza Neurociência.
“Quando as pessoas pensam em dopamina, provavelmente pensam em sinais de recompensa”, disse Daniel Dombeck, da Northwestern, que co-liderou o estudo. “Mas quando os neurônios de dopamina morrem, as pessoas têm problemas com o movimento. Isso é o que acontece com a doença de Parkinson, e tem sido um problema confuso para o campo. Encontramos um subtipo que é a sinalização motora sem qualquer resposta de recompensa, e eles ficam exatamente onde a dopamina os neurônios morrem primeiro na doença de Parkinson. Essa é apenas outra dica e pista que parece sugerir que existe algum subtipo genético que é mais suscetível à degradação ao longo do tempo à medida que as pessoas envelhecem.
“Este subtipo genético está correlacionado com a aceleração”, acrescentou Rajeshwar Awatramani, da Northwestern, que co-liderou o estudo com Dombeck. “Sempre que o mouse acelerou, vimos atividade, mas, em contraste, não vimos atividade em resposta a um estímulo recompensador. Isso vai contra o dogma do que a maioria das pessoas acha que esses neurônios deveriam estar fazendo. Nem todos os neurônios dopaminérgicos respondem a recompensas. Isso é uma grande mudança para o campo. E agora encontramos uma assinatura para aquele neurônio de dopamina que não mostra resposta de recompensa.”
Dombeck é professor de neurobiologia na Northwestern’s Weinberg College of Arts and Sciences. Awatramani é o John Eccles Professor of Neurology na Northwestern University Feinberg School of Medicine. Os primeiros autores do artigo são Maite Azcorra e Zachary Gaertner, ambos estudantes de pós-graduação nos laboratórios de Dombeck e Awatramani.
Sinais de acionamento do motor
Esta nova descoberta se baseia em um estudo anterior do laboratório de Dombeck, que encontrou uma população de neurônios dopaminérgicos associados ao movimento em camundongos.
“Na época, pensávamos que era apenas uma pequena fração de neurônios”, disse Dombeck. “E outros continuaram a assumir que todos os neurônios de dopamina ainda eram neurônios de recompensa. Talvez alguns deles também tivessem sinais motores.”
Para aprofundar essa questão, Dombeck se uniu a Awatramani, que usou ferramentas genéticas para isolar e rotular populações de neurônios com base em sua expressão genética. Usando essas informações, a equipe de Dombeck marcou neurônios no cérebro de um modelo de camundongo geneticamente modificado, que foi gerado no Northwestern Transgenic and Targeted Mutagenesis Lab, com sensores fluorescentes. Isso permitiu aos pesquisadores ver quais neurônios brilhavam durante o comportamento – revelando, em última análise, quais neurônios controlam diferentes funções específicas.
Nos experimentos, cerca de 30% dos neurônios dopaminérgicos só brilhavam quando os camundongos se moviam. Esses neurônios eram um dos subtipos genéticos identificados pela equipe de Awatramani. As outras populações de neurônios dopaminérgicos responderam a estímulos aversivos (causando uma resposta de evitação) ou a recompensas.
A conexão de Parkinson
Durante décadas, os pesquisadores ficaram confusos com o motivo pelo qual os pacientes com doença de Parkinson perdem neurônios dopaminérgicos, mas têm dificuldades de se mover.
“Não é como se as pessoas com doença de Parkinson apenas perdessem o desejo de serem felizes porque sua resposta à dopamina foi prejudicada”, disse Dombeck. “Algo mais está acontecendo que afeta as habilidades motoras.”
O novo estudo de Dombeck e Awatramani pode fornecer a peça que faltava para o quebra-cabeça.
Em seu trabalho, os pesquisadores observaram que os neurônios de dopamina correlacionados com a aceleração em camundongos parecem estar no mesmo local do mesencéfalo daqueles que tendem a morrer em pacientes com doença de Parkinson. Mas os neurônios dopaminérgicos que sobrevivem estão correlacionados com a desaceleração. A descoberta leva a uma nova hipótese que Dombeck e Awatramani planejam explorar no futuro.
“Estamos nos perguntando se não é apenas a perda do sinal de direção do motor que está levando à doença – mas a preservação do sinal antimovimento que está ativo quando os animais desaceleram”, disse Dombeck. “Pode ser esse desequilíbrio de sinal que fortalece o sinal para parar de se mover. Isso pode explicar alguns dos sintomas.
“Ainda estamos tentando descobrir o que tudo isso significa”, disse Awatramani. “Eu diria que este é um ponto de partida. É uma nova maneira de pensar sobre o cérebro do Parkinson.”
O estudo, “Respostas funcionais únicas mapeadas diferencialmente em subtipos genéticos de neurônios dopaminérgicos”, foi financiado pela Aligning Science Across Parkinson’s (ASAP-020600) por meio da Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research, National Institutes of Health (números de prêmios R01MH110556, 1R01NS119690-01, P50 DA044121-01A1, 1S10OD025120, 1S10OD011996-01 e 1S10OD026814-01), La Caixa Fellowship of Postgraduate Studies in North America and Asia, National Institute of Neurological Disorders and Stroke (número do prêmio 1F31NS115524-01A 1) e o Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais.
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