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Mutações no gene KRAS são o principal fator de câncer pancreático. A proteína resultante controla múltiplas vias de sinalização envolvidas no crescimento e sobrevivência celular. No câncer, o gene é mutado para estar permanentemente “ligado”, levando as células a se multiplicarem excessivamente e formarem tumores.
Novas drogas foram recentemente desenvolvidas para inibir o KRAS e parecem ser terapeuticamente promissoras. No entanto, o câncer de pâncreas é especialmente propenso à resistência aos medicamentos. A maioria dos medicamentos funciona apenas por um curto período de tempo antes que o câncer os contorne.
Experimentos anteriores revelaram uma possível razão: um grupo de genes a montante do KRAS, chamado ERBB, parece ser regulado positivamente em resposta à inibição do KRAS. Em outras palavras, quando o KRAS diminui, o ERBB aumenta e impulsiona o KRAS e outros genes relacionados novamente.
Para tentar vencer essa fonte potencial de resistência a medicamentos, pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego testaram uma nova combinação de inibidores de drogas KRAS e ERBB. As conclusões, publicadas em 28 de junho na Pesquisa sobre câncer, um jornal da Associação Americana para Pesquisa do Câncer, revela que a combinação de medicamentos é dramaticamente mais eficaz e menos propensa à resistência do que o tratamento apenas com o inibidor de KRAS. Os autores agora recomendam que a combinação de drogas seja testada em ensaios clínicos para pacientes com câncer humano.
“Os inibidores de KRAS têm o potencial de mudar completamente o cenário do tratamento do câncer pancreático”, disse o co-autor sênior Herve Tiriac, PhD, pesquisador assistente do Departamento de Cirurgia da Escola de Medicina da UC San Diego e do Centro de Câncer Moores da UC San Diego. Saúde. “No entanto, precisamos fazer muitos testes iniciais para otimizar a terapia KRAS, ou os ensaios clínicos podem obter muitos dados negativos”.
O estudo foi o primeiro a confirmar que as células pancreáticas humanas tratadas com o inibidor de KRAS MRTX1133 (Mirati Therapeutics) de fato desenvolvem resistência a medicamentos e aumentam sua expressão de ERBB. Mas essa resistência pode ser superada combinando o medicamento com o inibidor pan-ERBB aprovado pela FDA Afatinib.
A combinação de MRTX1133 e Afatinib também reduziu o número de células cancerígenas sobreviventes mais do que o MRTX1133 sozinho. Este emparelhamento foi mais eficaz do que combinar MRTX1133 com inibidores de EGFR ou medicamentos direcionados a diferentes moléculas a jusante do KRAS.
As células cancerígenas pancreáticas eram tão “extraordinariamente vulneráveis” ao MRTX1133 e ao Afatinib que os medicamentos mostraram uma interação sinérgica, o que significa que os benefícios do uso dos dois medicamentos juntos foram ainda maiores do que a soma do efeito individual de cada um. Em outras palavras, o emparelhamento de drogas foi maior que a soma de suas partes.
Os pesquisadores também testaram as drogas em um modelo de camundongo vivo com câncer de pâncreas e descobriram que os camundongos tratados com ambas as drogas sobreviveram significativamente mais do que aqueles tratados com qualquer uma das drogas isoladamente. O uso de modelos humanos e de camundongos de câncer pancreático, culturas de células 2D e organoides 3D e medições in vitro e in vivo é um ponto forte do estudo.
“A sinergia entre MRTX1133 e Afatinib foi notável, e encorajamos fortemente o teste clínico desta combinação de drogas para pacientes com câncer pancreático”, disse o co-autor sênior Andrew Lowy, MD, professor do Departamento de Cirurgia e chefe da Divisão de Oncologia Cirúrgica na Escola de Medicina da UC San Diego e diretor clínico de Cirurgia do Câncer no Moores Cancer Center.
Os coautores do estudo incluem: Kevin Christian Montecillo Gulay, Xinlian Zhang, Jay Patel, Edgar Esparza, Deepa Sheik Pran Babu, Jonathan Weitz, Isabella Ng, Evangeline S. Mose e Minya Pu, todos na UC San Diego, bem como Vasiliki Pantazopoulou, Satoshi Ogawa e Dannielle D. Engle no Salk Institute.
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