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Uma nova pesquisa do VCU Massey Cancer Center aponta para a inativação de um gene não identificado anteriormente como um provável culpado no desenvolvimento do câncer pancreático. Publicado recentemente em Relatórios de Célulasas descobertas podem alterar a compreensão científica dessa doença mortal e informar o estabelecimento de novos tratamentos.
As descobertas têm implicações para o tratamento direcionado do adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), que representa a grande maioria de todos os tumores pancreáticos e é a quarta principal causa de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo. A maioria dos pacientes é diagnosticada em estágio avançado, quando a doença já é inoperável e não há terapias eficazes.
Uma extensa pesquisa demonstrou que as mutações no gene KRAS desempenham um papel enorme na formação e crescimento do câncer pancreático. Aproximadamente 85-90% de todos os tumores pancreáticos têm uma mutação KRAS.
“Dada a sua alta incidência em estágios muito iniciais da doença, a ativação mutacional de KRAS foi levantada como o principal fator genético para o câncer pancreático”, disse o autor correspondente do estudo, Azeddine Atfi, Ph.D., líder do programa de pesquisa em Biologia do Câncer, que detém a Mary Anderson Harrison Distinguished Professorship em Cancer Research na Massey.
No entanto, há uma fração substancial – cerca de 10-15% – de tumores PDAC que abrigam um deslocamento da mutação KRAS convencional, caracterizada como “KRAS do tipo selvagem”. Isso sugere que, em muitos casos, drivers genéticos alternativos são responsáveis pelo desenvolvimento do câncer.
A nova pesquisa de Atfi sugere que a inativação do NF1 – um gene conhecido como Neurofibromin-1 que possui funções naturais de supressão de tumor – pode ser fundamental para o aparecimento do câncer pancreático, seja em conjunto com o KRAS, reforçando suas propriedades de condução do câncer, ou mesmo antes de ocorrer qualquer mutação no gene KRAS, em parceria com TP53o gene supressor de tumor mais inativado em malignidades humanas.
Atfi e seus colaboradores determinaram que a remoção de NF1 em camundongos sem mutações de KRAS resultou diretamente nos estágios iniciais de desenvolvimento de tumores pancreáticos, mas também aumentou a função de condução do câncer de KRAS em camundongos com mutações.
“Descobrimos que a inativação genética do NF1 acelera drasticamente a formação e progressão do câncer de pâncreas mediado por KRAS”, disse Atfi, que também é professor do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da VCU School of Medicine. “Este estudo levanta a possibilidade provocativa de que o direcionamento de NF1 em tumores pancreáticos portadores de KRAS mutante pode criar vulnerabilidades que podem ser exploradas para vantagem terapêutica”.
Além disso, os pesquisadores observaram uma forte associação entre NF1 e p53, outra proteína amplamente conhecida por suas funções supressoras de tumores. Eles descobriram que a inativação simultânea de NF1 e p53 estava diretamente correlacionada ao crescimento do câncer pancreático, independentemente de quaisquer mutações no gene KRAS.
“A noção de que a inativação combinada de NF1 e p53 representa um evento inicial alternativo no PDAC fornece uma plataforma sem precedentes para a identificação futura de novas opções de tratamento direcionado para o câncer pancreático”, disse Atfi.
Atfi colaborou nesta pesquisa com Creighton Friend e Eric Hurwitz da VCU School of Medicine; Parash Parajuli, Ph.D., Gopalakrishnan Ramakrishnan, Pura Singh, e Keli Xu, Ph.D., da Universidade do Mississippi Medical Center; Celine Prunier da Sorbonne Université; e Mohammed Razzaque, MBBS, Ph.D., do Lake Erie College of Osteopathic Medicine.
Fonte da história:
Materiais fornecidos por Universidade da Comunidade da Virgínia. Original escrito por Blake Belden. Observação: o conteúdo pode ser editado quanto ao estilo e tamanho.
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