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A pesquisa liderada pela UCL, em parceria com o MRC Laboratory of Molecular Biology (MRC LMB) e a AstraZeneca, identificou um novo composto que pode estimular a regeneração nervosa após uma lesão, bem como proteger o tecido cardíaco do tipo de dano observado no ataque cardíaco.
O estudo, publicado na Natureza, identificou um composto químico, denominado ‘1938’, que ativa a via de sinalização PI3K e está envolvido no crescimento celular. Os resultados desta pesquisa inicial mostraram que o composto aumentou o crescimento de neurônios em células nervosas e, em modelos animais, reduziu o dano ao tecido cardíaco após um grande trauma e regenerou a função motora perdida em um modelo de lesão nervosa.
Embora mais pesquisas sejam necessárias para traduzir essas descobertas na clínica, o 1938 é um dos poucos compostos em desenvolvimento que podem promover a regeneração nervosa, para a qual atualmente não há medicamentos aprovados.
Fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K) é um tipo de enzima que ajuda a controlar o crescimento celular. É ativo em várias situações, como iniciar a cicatrização de feridas, mas suas funções também podem ser sequestradas por células cancerígenas para permitir que elas proliferem. Como resultado, foram desenvolvidas drogas contra o câncer que inibem a PI3K para restringir o crescimento do tumor. Mas o potencial clínico de ativar a via PI3K permanece pouco explorado.
O Dr. Roger Williams, autor sênior do estudo do MRC Laboratory of Molecular Biology, disse: “As quinases são ‘máquinas moleculares’ que são fundamentais para controlar as atividades de nossas células e são alvos de uma ampla gama de drogas. Nosso objetivo era encontrar ativadores de uma dessas máquinas moleculares, com o objetivo de fazer a máquina funcionar melhor. Descobrimos que podemos ativar diretamente uma quinase com uma pequena molécula para obter benefícios terapêuticos na proteção de corações contra lesões e estimular a regeneração neural em animais estudos.”
Neste estudo, pesquisadores da UCL e MRC LMB trabalharam com pesquisadores da AstraZeneca para rastrear milhares de moléculas de sua biblioteca de compostos químicos para criar uma que pudesse ativar a via de sinalização PI3K. Eles descobriram que o composto chamado 1938 era capaz de ativar PI3K de forma confiável e seu efeito biológico foi avaliado por meio de experimentos em tecido cardíaco e células nervosas.
Pesquisadores do Hatter Cardiovascular Institute da UCL descobriram que a administração de 1938 durante os primeiros 15 minutos de restauração do fluxo sanguíneo após um ataque cardíaco forneceu proteção substancial ao tecido em um modelo pré-clínico. Normalmente, áreas de tecido morto se formam quando o fluxo sanguíneo é restaurado, o que pode levar a problemas cardíacos mais tarde na vida.
Quando 1938 foi adicionado às células nervosas cultivadas em laboratório, o crescimento dos neurônios aumentou significativamente. Um modelo de rato com lesão do nervo ciático também foi testado, com aplicação de 1938 no nervo lesionado, resultando em maior recuperação no músculo da perna traseira, indicativo de regeneração do nervo.
O professor James Phillips (Escola de Farmácia da UCL), autor sênior do estudo, disse: “Atualmente, não há medicamentos aprovados para regenerar os nervos, que podem ser danificados como resultado de lesões ou doenças, portanto, há uma enorme necessidade não atendida. Nosso os resultados mostram que há potencial para drogas que ativam PI3K para acelerar a regeneração nervosa e, crucialmente, métodos de entrega localizados podem evitar problemas com efeitos fora do alvo que viram outros compostos falharem”.
Dadas as descobertas positivas, o grupo agora está trabalhando para desenvolver novas terapias para danos nos nervos periféricos, como aqueles sofridos em lesões graves nas mãos e nos braços. Eles também estão explorando se os ativadores PI3K podem ser usados para ajudar a tratar danos no sistema nervoso central, por exemplo, devido a lesões na medula espinhal, derrame ou doença neurodegenerativa.
O professor Bart Vanhaesebroeck (UCL Cancer Institute), autor sênior do estudo, disse: “Este é um excelente exemplo de pesquisa interdisciplinar, na qual pessoas com experiência que vão desde ciência básica, desenvolvimento de medicamentos e estudos clínicos unem forças em torno de uma ideia inovadora, ao mesmo tempo em que cruza as fronteiras entre a academia e a indústria. É difícil obter financiamento para pesquisas ‘céu azul’ desse tipo em um mundo de especialização crescente, mas esperamos que este projeto possa fornecer uma espécie de modelo para futuras pesquisas ambiciosas.”
Um fator importante para o sucesso geral do estudo foi o Drug Discovery Group da UCL, do Translational Research Office, apoiando o programa de descoberta de medicamentos e a participação no programa ‘Open Innovation’ da AstraZeneca, que vê a empresa colaborando com acadêmicos que têm ideias inovadoras para promover a descoberta de medicamentos. e o desenvolvimento.
Mike Snowden, vice-presidente sênior de Discovery Sciences da AstraZeneca, disse: “Nosso programa de inovação aberta visa criar um ambiente de pesquisa aberto que conecte nossa experiência e tecnologias com as ideias de pesquisa inovadoras e ambiciosas de colaboradores como UCL e MRC LMB, com o objetivo de descobrir novas biologias e mecanismos biológicos.”
Esta pesquisa foi financiada por Wellcome, UKRI, MRC, NIHR UCLH Biomedical Research Centre, European Union Horizon 2020, British Heart Foundation, Rosetrees Trust e CRUK.
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