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Um estudo da Ludwig Cancer Research descobriu que a vigilância do câncer pelo próprio sistema imunológico pode induzir adaptações metabólicas nas células de tumores em estágio inicial que simultaneamente promovem seu crescimento e as equipam para suprimir respostas imunes letais.
Liderado por Ludwig Lausanne Membro Associado Ping-Chih Ho e publicado em Metabolismo celular, o estudo detalha o mecanismo preciso pelo qual essa “edição imunometabólica” de tumores emergentes ocorre em modelos de camundongos do melanoma de câncer de pele e identifica uma nova cascata de sinalização bioquímica e proteínas que orquestram seus efeitos. Além de iluminar uma dimensão anteriormente desconhecida da evolução do tumor, os resultados são uma promessa significativa para melhorar a eficácia da imunoterapia contra o câncer.
“Descobrimos dezenas de enzimas metabólicas que contribuem para a evasão imune em tumores de melanoma”, disse Ho. “Essas enzimas, bem como alguns dos componentes individuais da via de sinalização que identificamos, representam um rico tesouro de potenciais alvos de drogas para minar as defesas erguidas pela edição imunometabólica. Essas drogas podem tornar os tumores vulneráveis à depuração imune e também podem ser usado em combinação com bloqueio de checkpoint e outras imunoterapias para superar a resistência que a maioria dos cânceres tem a esses tratamentos.”
Acredita-se que a vigilância de cânceres pelo sistema imunológico contribua para a malignidade ao conduzir a evolução de células cancerígenas que podem minar o mecanismo de detecção e ataque imunológico. Esta teoria da “imunoedição” – desenvolvida principalmente pelo ex-diretor científico e CEO do Ludwig Institute for Cancer Research, o falecido Lloyd Old, e o atual membro do Comitê Consultivo Científico de Ludwig, Robert Schreiber – é agora um princípio fundamental da imunologia tumoral. .
Os pesquisadores também sabem há muito tempo que as adaptações metabólicas comuns às células cancerígenas – como o consumo ávido de açúcar glicose – prejudicam as respostas imunes antitumorais. O que não estava claro, no entanto, era se a vigilância imunológica também pode induzir adaptações metabólicas nas células cancerígenas e se essas adaptações também podem ajudá-las a resistir às respostas imunes. Isso é o que o estudo atual estabeleceu, expondo uma faceta da evolução do tumor que foi hipotetizada, mas até agora não foi comprovada.
Ho e seus colegas identificam três proteínas-chave que orquestram esse efeito: IFNγ, STAT3 e c-Myc. Um instrumento de vigilância anti-câncer, o IFNγ é secretado por células T e outras células imunes e conhecido por bloquear o crescimento de células cancerígenas. Mas a sinalização que ele desencadeia, mediada por uma proteína chamada STAT1, também induz adaptações nas células cancerígenas que as ajudam a escapar do ataque das células T – o processo conhecido como imunoedição.
Os pesquisadores mostram no estudo atual que o IFNγ também ativa uma via de sinalização distinta e pouco explorada mediada por uma proteína relacionada chamada STAT3. Essa via altera os padrões de expressão do genoma da célula cancerígena, induzindo mudanças “epigenéticas” que determinam quais genes estão ativos. Ele também hiperativa um regulador mestre do metabolismo celular conhecido como c-Myc, que é superexpresso em muitos tipos de câncer.
Os pesquisadores mostram que os genes ativados pelo c-Myc não apenas moldam o metabolismo do câncer, mas também comprometem a infiltração de células T nos tumores e desativam seu ataque às células cancerígenas. As vias de sinalização mediadas por STAT1 e STAT3, de fato, parecem sinergizar para conferir aos tumores emergentes a capacidade crítica de evitar a depuração imunológica, conduzindo a edição imunometabólica que ajuda a potencializar sua evolução para malignidade total.
“Estudos anteriores mostraram que a perda da atividade do STAT3 nas células cancerígenas promove a infiltração imune e induz a regressão do tumor”, disse Ho. “Nossas descobertas aqui explicam por que e sugerem que o direcionamento de STAT3 com uma droga pode restaurar a sensibilidade ao IFNγ em células cancerígenas que evoluíram além de seu alcance inibitório”.
Os pesquisadores também usaram a edição do genoma CRISPR para rastrear 2.078 enzimas metabólicas nos tumores de camundongos e identificaram 40 genes metabólicos controlados pelo c-Myc que desempenham um papel importante em ajudar as células cancerígenas a escapar da vigilância imunológica e atacar. Essas enzimas também são as principais candidatas ao direcionamento de drogas.
“Além de suas implicações farmacológicas”, diz Ho, “este estudo expõe uma dimensão anteriormente não apreciada de imunoedição que influenciará nossa compreensão da conversa metabólica entre células cancerígenas e células imunes no microambiente tumoral”.
Além de seu cargo de Ludwig, Ping-Chih Ho é professor associado da Universidade de Lausanne.
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