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Os pesquisadores desenvolveram um novo antibiótico que reduziu ou eliminou infecções bacterianas resistentes a medicamentos em modelos de ratos com pneumonia aguda e sepse, ao mesmo tempo que poupou micróbios saudáveis no intestino dos ratos. A droga, chamada lolamicina, também evitou infecções secundárias com Clostridioides difficileuma infecção bacteriana comum e perigosa associada a hospitais, e foi eficaz contra mais de 130 cepas bacterianas multirresistentes em cultura de células.
As descobertas são detalhadas na revista Natureza.
“As pessoas estão começando a perceber que os antibióticos que todos tomamos – que combatem infecções e, em alguns casos, salvam nossas vidas – também estão tendo esses efeitos deletérios sobre nós”, disse o químico Urbana-Champaign da Universidade de Illinois. professor Paul Hergenrother, que liderou o estudo com a ex-aluna de doutorado Kristen Muñoz. “Eles estão matando nossas bactérias boas enquanto tratam a infecção. Queríamos começar a pensar na próxima geração de antibióticos que poderiam ser desenvolvidos para matar as bactérias patogênicas e não as benéficas”.
Numerosos estudos descobriram que distúrbios relacionados com antibióticos no microbioma intestinal aumentam a vulnerabilidade a novas infecções e estão associados a problemas gastrointestinais, renais, hepáticos e outros.
“A maioria dos antibióticos clinicamente aprovados mata apenas bactérias gram-positivas ou mata bactérias gram-positivas e gram-negativas”, disse Muñoz.
As bactérias Gram-positivas e Gram-negativas diferem na composição de suas paredes celulares. As bactérias Gram-negativas têm uma dupla camada de proteção, o que as torna mais difíceis de matar, disse Muñoz.
Os poucos medicamentos disponíveis para combater infecções gram-negativas também matam outras bactérias gram-negativas potencialmente benéficas. Por exemplo, a colistina, um dos poucos antibióticos apenas gram-negativos aprovados para uso clínico, pode causar É difícildiarréia associada e colite pseudomembranosa, uma complicação potencialmente fatal. A droga também tem efeitos tóxicos no fígado e nos rins e “portanto, a colistina é normalmente utilizada apenas como antibiótico de último recurso”, escreveram os pesquisadores.
Para resolver os muitos problemas associados ao ataque indiscriminado a bactérias gram-negativas, a equipa concentrou-se num conjunto de medicamentos desenvolvidos pela empresa farmacêutica AstraZeneca. Essas drogas inibem o sistema Lol, um sistema de transporte de lipoproteínas exclusivo de bactérias gram-negativas e geneticamente diferente em micróbios patogênicos e benéficos. Estes medicamentos não foram eficazes contra infecções gram-negativas, a menos que os investigadores primeiro minassem as principais defesas bacterianas em laboratório. Mas como estes antibióticos pareciam discriminar entre bactérias gram-negativas benéficas e patogénicas em experiências de cultura celular, eram candidatos promissores para uma exploração mais aprofundada, disse Hergenrother.
Em uma série de experimentos, Muñoz projetou variações estruturais dos inibidores de Lol e avaliou seu potencial para combater bactérias gram-negativas e gram-positivas em cultura de células. Um dos novos compostos, a lolamicina, teve como alvo seletivo algumas “cepas laboratoriais de patógenos gram-negativos, incluindo Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Enterobacter cloacae“, descobriram os pesquisadores. A lolamicina não teve efeito detectável em bactérias gram-positivas em cultura de células. Em doses mais altas, a lolamicina matou até 90% das bactérias multirresistentes E. coli, K. pneumoniae e E. cloacae isolados clínicos.
Quando administrada por via oral a ratos com septicemia ou pneumonia resistente a medicamentos, a lolamicina resgatou 100% dos ratos com septicemia e 70% dos ratos com pneumonia, relatou a equipe.
Um extenso trabalho foi realizado para determinar o efeito da lolamicina no microbioma intestinal.
“O microbioma do rato é uma boa ferramenta para modelar infecções humanas porque os microbiomas intestinais humanos e de ratos são muito semelhantes”, disse Muñoz. “Estudos demonstraram que os antibióticos que causam disbiose intestinal em ratos têm um efeito semelhante em humanos”.
O tratamento com antibióticos padrão amoxicilina e clindamicina causou mudanças dramáticas na estrutura geral das populações bacterianas no intestino do rato, diminuindo a abundância de vários grupos microbianos benéficos, descobriu a equipe.
“Em contraste, a lolamicina não causou quaisquer mudanças drásticas na composição taxonômica ao longo do tratamento de três dias ou nos 28 dias seguintes de recuperação”, escreveram os pesquisadores.
São necessários muitos mais anos de pesquisa para ampliar as descobertas, disse Hergenrother. A lolamicina, ou outros compostos semelhantes, devem ser testados contra mais cepas bacterianas e estudos toxicológicos detalhados devem ser realizados. Quaisquer novos antibióticos também devem ser avaliados para determinar a rapidez com que induzem resistência aos medicamentos, um problema que surge mais cedo ou mais tarde em bactérias tratadas com antibióticos.
O estudo é uma prova de conceito de que antibióticos que matam um micróbio patogênico e ao mesmo tempo poupam bactérias benéficas no intestino podem ser desenvolvidos para infecções gram-negativas – algumas das infecções mais difíceis de tratar, disse Hergenrother.
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