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Uma classe de proteínas que regula o reparo celular e melhora os sistemas de sinalização do crescimento celular pode ser um novo alvo promissor para o tratamento do Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas, de acordo com um novo estudo liderado por pesquisadores da Penn State. Eles descobriram que interromper as modificações de açúcar necessárias dessas proteínas promove o reparo celular e reverte anormalidades celulares que ocorrem em doenças neurodegenerativas.
O estudo foi publicado hoje (2 de julho) na revista iCiênciae os pesquisadores têm uma patente relacionada a esse trabalho.
“As estratégias para tratar a doença de Alzheimer até o momento têm se concentrado amplamente em mudanças patológicas proeminentes nos estágios finais da doença”, disse Scott Selleck, professor de bioquímica e biologia molecular no Penn State Eberly College of Science e líder da equipe de pesquisa. “Embora recentemente [U.S. Food and Drug Administration]- medicamentos aprovados demonstraram a capacidade de retardar modestamente a doença ao mirar uma dessas mudanças, o acúmulo de amiloide, medicamentos que afetam os primeiros déficits celulares podem fornecer ferramentas importantes para interromper ou reverter o processo da doença. Estamos interessados em entender as primeiras mudanças celulares que são encontradas não apenas no Alzheimer, mas compartilhadas em outras doenças neurodegenerativas, incluindo Parkinson e esclerose lateral amiotrófica (ELA).”
Estima-se que cerca de 6,9 milhões de americanos com mais de 65 anos vivam com a doença de Alzheimer, de acordo com a Alzheimer’s Association. Apesar do seu impacto generalizado, não há uma causa biológica ou mecanismo acordado para a doença. Moléculas de sinalização celular chamadas proteínas modificadas por sulfato de heparana foram implicadas no desenvolvimento do Alzheimer, mas seu papel específico permaneceu obscuro, disse Selleck. Neste estudo, a equipe de pesquisa primeiro realizou uma série de análises em linhas de células humanas e células cerebrais de camundongos que expressam aspectos do Alzheimer, mostrando que essas proteínas regulam processos celulares conhecidos por serem afetados em várias doenças neurodegenerativas.
Proteínas modificadas por sulfato de heparana são encontradas tanto na superfície de células animais quanto na matriz entre as células. Essa classe de proteínas é nomeada em homenagem a um polímero de açúcar que carrega muitos grupos sulfato, chamado sulfato de heparana. As cadeias de sulfato de heparana são anexadas a proteínas específicas, e essa modificação permite que essas proteínas montem complexos de sinalização que afetam o crescimento celular e influenciam como a célula interage com seu ambiente. Essas vias de sinalização também regulam a autofagia, um processo de reparo celular que limpa componentes danificados ou disfuncionais na célula.
“Nos estágios iniciais de várias doenças neurodegenerativas, a autofagia é comprometida, o que significa que as células têm uma capacidade de reparo reduzida”, disse Selleck. “Neste estudo, determinamos que proteínas modificadas por heparan sulfato suprimem o reparo celular dependente de autofagia. Além disso, mostramos que, ao comprometer a estrutura e a função das modificações de açúcar dessas proteínas, os níveis de autofagia aumentam para que as células possam cuidar dos danos.”
Os pesquisadores descobriram que, em células humanas e de camundongos, a redução da função das proteínas modificadas com sulfato de heparana também resgatou outras patologias que surgem precocemente em doenças neurodegenerativas, melhorando a função das mitocôndrias — que são responsáveis pela produção de energia na célula — e reduzindo o acúmulo de lipídios, ou compostos graxos, dentro das células.
Os pesquisadores então avaliaram o papel das proteínas modificadas por heparan sulfato em um modelo animal de Alzheimer, uma mosca da fruta com déficits em uma proteína presenilina. Mutações de presenilina causam doença de início precoce em humanos e da mesma forma em moscas da fruta; presenilina defeituosa causa morte celular e degeneração cerebral. Em moscas com déficits em presenilina, a redução da função das cadeias de heparan sulfato suprimiu a morte de neurônios e corrigiu outros defeitos celulares também. Esses resultados são diretamente relevantes para pesquisas recentes em genética humana, disseram os pesquisadores.
“Indivíduos com mutações em um gene da presenilina, PSEN1, desenvolvem Alzheimer em meados dos 40 anos. Mas se eles também herdam uma rara alteração genética em uma proteína específica chamada APOE, a doença é retardada, às vezes por décadas”, disse Selleck, explicando que a APOE desempenha um papel importante no transporte de lipídios e se liga ao sulfato de heparana. “Essa alteração na APOE — que tem sido notícia ultimamente — reduz muito a ligação da APOE ao sulfato de heparana. Nosso trabalho se baseia e estende essas descobertas, implicando diretamente o sulfato de heparana na patologia do Alzheimer envolvendo PSEN1 e APOE. Visar as enzimas que produzem sulfato de heparana pode fornecer um meio de bloquear a neurodegeneração em humanos.”
Coletivamente, esses resultados mostram que a interrupção da estrutura das modificações do sulfato de heparana bloqueia ou reverte problemas celulares iniciais nesses modelos de Alzheimer.
“Nós salvamos o animal da perda de células neuronais, defeitos mitocondriais e déficits de comportamento de resgate que servem como uma medida da função do sistema nervoso”, disse Selleck. “Essas descobertas sugerem um alvo promissor para tratamentos futuros que podem resgatar as primeiras anormalidades que ocorrem em muitas doenças neurodegenerativas.”
Os pesquisadores também exploraram como a expressão genética mudou quando eles eliminaram a capacidade das células humanas de produzir cadeias de heparan sulfato. Eles descobriram que os níveis de expressão de mais de 50% de aproximadamente 70 genes conhecidos por serem associados à doença de Alzheimer de início tardio foram modulados, incluindo APOE, sugerindo uma ligação entre proteínas modificadas por heparan sulfato e as formas mais comuns e de início tardio da doença de Alzheimer.
“Há uma necessidade crítica de focar nas mudanças celulares que ocorrem nos primeiros momentos da progressão da doença e desenvolver tratamentos que as bloqueiem ou revertam”, disse Selleck. “Demonstramos que a autofagia reduzida, os defeitos mitocondriais e o acúmulo de lipídios — todas mudanças comuns em doenças neurodegenerativas — podem ser bloqueados alterando uma classe de proteínas, aquelas com modificações de sulfato de heparana. Acreditamos que essas moléculas são alvos promissores para o desenvolvimento de medicamentos.”
Os pesquisadores suspeitam que interromper esse caminho para promover sistemas de reparo celular pode ser importante para uma ampla variedade de outras doenças em que ocorrem defeitos de autofagia.
“As aplicações da manipulação dessa via podem ser amplamente úteis em diversas condições médicas humanas”, disse Selleck.
A equipe de pesquisa da Penn State também inclui os coautores Nicholas Schultheis, aluno de doutorado no programa de Bioquímica, Microbiologia e Biologia Molecular; Alyssa Connell, assistente de pesquisa; e Richard Mueller, Alexander Kapral, Robert Becker, Shalini Shah, Mackenzie O’Donnell, Matthew Roseman, Lindsey Swanson e Sophia DeGuara, todos alunos de graduação. Contribuições também foram feitas pelo pesquisador Weihua Wang e pelo professor associado de Farmacologia Fei Yin na Universidade do Arizona e pela estudante de pós-graduação Tripti Saini e pelo professor assistente de Bioquímica e Biologia Molecular Ryan Weiss na Universidade da Geórgia.
O financiamento dos Institutos Nacionais de Saúde e da Faculdade de Ciências Eberly da Penn State apoiou esta pesquisa.
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