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Um novo medicamento, um anticorpo monoclonal conhecido como enoblituzumab, é seguro em homens com câncer de próstata agressivo e pode induzir atividade clínica contra o câncer em todo o corpo, de acordo com um estudo de fase 2 liderado por investigadores do Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e seu Bloomberg. Instituto Kimmel para Imunoterapia do Câncer. Se confirmado em estudos adicionais, o enoblituzumabe pode se tornar o primeiro agente promissor de imunoterapia baseado em anticorpos contra o câncer de próstata.
Em um ensaio clínico, 32 homens com câncer de próstata de alto ou muito alto risco que foram agendados para cirurgia de câncer de próstata foram tratados com seis infusões semanais de enoblituzumabe antes da cirurgia e foram acompanhados por uma média de 30 meses depois disso. Vinte e um pacientes, ou 66%, apresentaram nível indetectável de antígeno prostático específico (PSA) 12 meses após a cirurgia, sugerindo que não havia sinal de doença residual. Além disso, a droga foi bem tolerada em geral; nenhum paciente teve atrasos cirúrgicos ou complicações médicas durante ou após a operação.
Uma descrição do trabalho foi publicada em 3 de abril na revista Medicina da Natureza.
Se o enoblituzumab continuar a ter um bom desempenho em estudos randomizados maiores, pode representar um novo caminho para a imunoterapia contra vários tipos de câncer, e o primeiro que pode ter um papel para o câncer de próstata, diz o principal autor do estudo e pesquisador de imunologia do câncer Eugene Shenderov, MD, Ph.D., professor assistente de oncologia na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins. Outros medicamentos de imunoterapia baseados em anticorpos existentes visam pontos de controle imunológicos, interruptores liga/desliga naturais que mediam respostas imunes, como CTLA-4, PD-1 e LAG-3. As células cancerígenas sequestram esses pontos de controle, desativando a resposta imune ao câncer. “As drogas que bloqueiam esses pontos de controle tiveram sucesso em outros tipos de câncer, incluindo câncer de pulmão e melanoma, mas não no câncer de próstata”, diz Shenderov.
Enoblituzumab funciona ligando-se a uma proteína chamada B7-H3 que é superexpressa em células de câncer de próstata e acredita-se que impeça a capacidade do sistema imunológico de atacar células cancerígenas. A nova terapia pode ser um golpe duplo contra o câncer, diz Shenderov, bloqueando a inibição do B7-H3 do reconhecimento e eliminação de células cancerígenas pelo sistema imunológico e também desencadeando um processo chamado citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que leva à destruição de células tumorais ativando células imunológicas adicionais, como macrófagos e células assassinas naturais.
“Enoblituzumab parece seguro e parece ativar o sistema imunológico de uma forma que envolve células T e células mielóides”, diz Shenderov. “O que isso significa é que, se esses resultados puderem ser replicados em um estudo randomizado maior, abre-se a possibilidade de que a combinação dessa terapia com terapias locais de intenção curativa, como remoção cirúrgica da próstata ou radioterapia, permitiria que essa droga matasse potencialmente a doença micrometastática. se escondendo em outras partes do corpo e, portanto, impede que um número significativo de homens sofra de doenças recorrentes. Isso pode ser uma mudança de paradigma no câncer de próstata.”
A idade média dos participantes do estudo foi de 64 anos (faixa etária de 48 a 74 anos). Cerca de metade (47%) tinha um PSA superior a 10 ng/mL no momento do diagnóstico, o que é anormalmente alto, e 50% tinham grau Gleason grupo 5 na biópsia, o que significa que tinham doença altamente agressiva. Os pacientes foram inscritos de fevereiro de 2017 a junho de 2019. Foi confirmado que o enoblituzumabe penetra nos tumores da próstata e se liga ao B7-H3 na grande maioria dos participantes, de acordo com amostras da próstata estudadas após a cirurgia.
Os efeitos colaterais do enoblituzumabe foram geralmente leves e incluíram fadiga, sintomas neurológicos como dor de cabeça ou tontura e sintomas semelhantes aos da gripe ou resfriado. Um paciente desenvolveu inflamação do coração (miocardite), que foi totalmente resolvida com o tratamento com esteróides, e é um efeito colateral conhecido de outras drogas de controle imunológico.
Além da segurança e da atividade antitumoral com base na queda do PSA para níveis indetectáveis, os investigadores também procuraram mudanças no microambiente tumoral antes e depois do tratamento com enoblituzumabe. Eles encontraram marcadores aumentados de citotoxicidade após o tratamento, consistente com o conceito de que o sistema imunológico foi ativado contra células tumorais. Os tumores mostraram infiltração aumentada com granulócitos, leucócitos e células T efetoras, e houve aproximadamente uma duplicação da densidade de células T citotóxicas após o tratamento.
“As descobertas são empolgantes, mas exploratórias, e precisam ser confirmadas em coortes de estudo maiores”, adverte o autor sênior do estudo, Emmanuel S. Antonarakis, MD, professor de medicina Clark Endowed e diretor de GU Oncology do University of Minnesota Masonic Cancer Center. Antonarakis foi o investigador sênior do estudo enquanto estava no Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.
“No entanto, esses resultados em pacientes com câncer de próstata de alto risco e a necessidade mais ampla de estratégias imunoterapêuticas com eficácia em cânceres de próstata fornecem justificativa para desenvolver abordagens multifacetadas que incluem o direcionamento de B7-H3 para otimizar a atividade antitumoral em cânceres de próstata e outras malignidades sólidas. ,” ele diz.
Os investigadores agora estão planejando um estudo randomizado maior de enoblituzumab em pacientes com câncer de próstata recém-diagnosticados para avaliar a atividade clínica da droga em comparação com os padrões atuais de tratamento.
Os coautores do estudo atual foram Angelo M. De Marzo, Tamara L. Lotan, Hao Wang, Sin Chan, Su Jin Lim, Hogkai Ji, Mohamad El Allaf, Carolyn Chapman, Samuel R. Denmeade, Kenneth J. Pienta, Christian P. Pavlovich e Drew M. Pardoll da Johns Hopkins. Outros autores do estudo que contribuíram para o artigo foram da MacroGenics Inc. de Rockville, Maryland (fabricante do enoblituzumab); NanoString Technologies Inc. de Seattle; Biotecnologias Adaptativas de Seattle; CDI Labs de Baltimore; a Escola de Medicina Feinberg da Northwestern University em Chicago; e Charles G. Drake anteriormente na Johns Hopkins, que atualmente lidera Imuno-Oncologia na Janssen Research and Development.
O trabalho foi financiado pelo National Institutes of Health (Cancer Center Support Grant P30 CA006973), um NCI SPORE in Prostate Cancer (P50CA58236), um Prostate Cancer Foundation Young Investigator Award, o Departamento de Defesa (concede W81XWH-16-PCRP-CCRSA e W81XWH-18-2-0015), e Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy e pela Macrogenics Inc, de Rockville, Maryland.
E. Shenderov é consultor pago da GT Biopharma, Guidepoint Global, FirstThought, GLG, e recebe financiamento institucional para pesquisa da MacroGenics Inc., fabricante do enoblituzumab. Esses relacionamentos são administrados pela Universidade Johns Hopkins de acordo com suas políticas de conflito de interesses. E. Antonarakis atuou como consultor pago para Janssen, Astellas, Sanofi, Bayer, Bristol Myers Squibb, Amgen, Constellation, Blue Earth, Exact Sciences, Invitae, Curium, Pfizer, Merck, AstraZeneca, Clovis e Eli Lilly; e recebeu apoio de pesquisa da MacroGenics, Janssen, Johnson & Johnson, Sanofi, Bristol Myers Squibb, Pfizer, AstraZeneca, Novartis, Curium, Constellation, Celgene, Merck, Bayer, Clovis e Orion. Essas relações são administradas pela Universidade de Minnesota (atual instituição de Antonarakis) de acordo com suas políticas de conflito de interesses.
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