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Mais de um terço dos medicamentos aprovados pela FDA funcionam visando um receptor acoplado à proteína G, ou GPCR. O corpo humano possui mais de 800 tipos de GPCRs que fornecem às células informações sobre o ambiente externo para calibrar as respostas. Drogas que bloqueiam ou ativam GPCRs são usadas para tratar uma ampla gama de doenças, incluindo hipertensão, dor e inflamação. A maioria dos medicamentos liga-se à parte externa do receptor, mas isso pode resultar em efeitos colaterais adversos, pois os receptores geralmente se assemelham.
Em um novo estudo publicado na NaturezaSivaraj Sivaramakrishnan, professor da Faculdade de Ciências Biológicas, junto com o aluno de pós-graduação Fred Sadler e os co-autores Michael Ritt e Yatharth Sharma, descobriram o papel do terceiro loop intracelular no mecanismo de sinalização do GPCR, sugerindo a possibilidade de uma abordagem mais direcionada abordagem para a descoberta de drogas e uma mudança de paradigma para novas terapêuticas.
“As drogas GPCR típicas agem como interruptores para resultados de sinalização celular”, disse Sivaramakrishnan. “Drogas que alavancam o loop efetivamente podem atuar como interruptores de sinalização para controlar com mais precisão as respostas às drogas”.
Os autores desenvolveram novas ferramentas bioquímicas e biofísicas, combinadas com medições computacionais pelos colaboradores Ning Ma e Nagarajan Vaidehi no City of Hope Cancer Center. Eles rastrearam como o terceiro loop intracelular muda de forma, ou conformação, através do processo de sinalização do receptor. Em um avanço para o campo, seus dados mostram que o loop atua como uma espécie de portão para garantir que os receptores ativem o tipo correto de sinalização da proteína G na intensidade certa.
“A principal vantagem deste loop é que ele é altamente único, mesmo entre os receptores intimamente relacionados, tornando-o um excelente alvo de drogas”, disse Sadler. “Desenvolver medicamentos por meio desse mecanismo recém-descoberto permitiria terapias muito mais direcionadas”.
O financiamento foi fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde e pela Escola de Pós-Graduação da Universidade de Minnesota.
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