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A somatostatina, uma molécula de sinalização produzida por muitos neurônios inibitórios no cérebro, amortece amplamente a comunicação entre uma variedade de tipos de células no córtex pré-frontal e promove comportamento exploratório e de risco em camundongos, de acordo com uma equipe de pesquisa liderada pela Penn State. Seu novo artigo, publicado online hoje (17 de agosto) na revista Relatórios de Célulasdescreve o mecanismo de sinalização da somatostatina no córtex pré-frontal, uma região do cérebro considerada essencial para funções executivas como planejamento, memória, tomada de decisão e comportamento social.
A pesquisa é um passo inicial para decifrar a função da somatostatina no cérebro humano e como sua sinalização pode dar errado com vários distúrbios neuropsiquiátricos, de acordo com os pesquisadores.
“A somatostatina tem sido fortemente implicada em vários distúrbios neuropsiquiátricos diferentes”, disse Nikki Crowley, presidente da Huck Early Career em Neurobiologia e Engenharia Neural, professora assistente de biologia no Eberly College of Science e de engenharia biomédica no College of Engineering da Penn Estado, e o líder da equipe de pesquisa. “Está clinicamente implicado em indivíduos com condições como depressão, esquizofrenia, transtorno bipolar e declínio cognitivo, bem como consumo de álcool, mas também processos gerais, como aprendizado de medo e comportamento de evitação, mas realmente não sabemos o porquê. , nos propusemos a caracterizar sua função no córtex pré-frontal de camundongos com o objetivo final de encontrar maneiras de direcioná-lo terapeuticamente para melhorar a saúde humana”.
A somatostatina é um neuropeptídeo, que é uma pequena proteína liberada por neurônios inibitórios como um mensageiro químico. Uma vez liberado, ele funciona ligando-se a moléculas receptoras expressas em outros neurônios e, potencialmente, em outros tipos de células no cérebro, o que desencadeia uma cascata de mudanças moleculares na célula. A sinalização de neuropeptídeos complementa a sinalização de neurotransmissores clássicos, como o GABA, que é tipicamente coexpresso em neurônios da somatostatina, e outros como a dopamina e a serotonina. Os dois tipos de moléculas de sinalização usam caminhos diferentes para se comunicar entre as células e são liberados por meio de diferentes cenários de estimulação.
“A atividade dos neuropeptídeos pode ser muito mais difícil de medir”, disse Crowley. “A sinalização no cérebro depende fortemente da comunicação elétrica. Isso é o que está acontecendo quando falamos sobre o ‘disparo’ de neurônios. Os neurotransmissores geralmente funcionam por meio de uma combinação de receptores, alguns dos quais permitem que a corrente elétrica entre e saia dos neurônios. Podemos medir esta atividade elétrica com relativa facilidade e temos feito isso por mais de 50 anos — mas a sinalização neuropeptídica não produz diretamente um sinal elétrico. entender o que eles estão fazendo.” A equipe de pesquisa primeiro caracterizou o efeito que a sinalização da somatostatina tem nos neurônios do córtex pré-frontal. Eles mediram a atividade desses neurônios piramidais antes e depois de introduzir artificialmente o neuropeptídeo. Eles fizeram isso aplicando diretamente uma solução que continha somatostatina e, separadamente, conduzindo a liberação do neuropeptídeo por meio da ativação luminosa dos neurônios liberadores de somatostatina. Em ambos os casos, os pesquisadores viram a atividade dos neurônios piramidais atenuada.
“A somatostatina parece funcionar como o freio de um carro, diminuindo a atividade dos circuitos neurais em regiões específicas do cérebro”, disse Crowley. “Queríamos então saber se isso tinha uma consequência comportamental”.
Os pesquisadores primeiro testaram se os neurônios liberadores de somatostatina foram ativados em dois testes comportamentais exploratórios em camundongos. Em um teste, os ratos são colocados em um labirinto elevado, onde podem optar por explorar os braços abertos mais arriscados do labirinto que não têm paredes laterais ou se ater a braços mais seguros com paredes. No segundo teste de “campo aberto”, os ratos podem explorar o centro de um campo aberto – simulando como os ratos podem ser naturalmente expostos a perigos – ou permanecer na segurança relativa das bordas.
“Vimos que os neurônios da somatostatina eram mais ativos pouco antes de entrar nos braços abertos do labirinto ou no centro do campo aberto e enquanto exploravam essas áreas ‘mais arriscadas’”, disse Crowley. “Isso sugere que esses neurônios estão envolvidos na decisão de correr riscos.”
Em seguida, os pesquisadores aumentaram ou diminuíram artificialmente a sinalização da somatostatina no cérebro de camundongos e mediram seu comportamento nesses mesmos labirintos. Curiosamente, observou Crowley, quando a atividade da somatostatina era aumentada, os camundongos machos apresentavam maior comportamento exploratório e de risco, mas os camundongos fêmeas não. Quando a sinalização foi diminuída, não houve mudança significativa no comportamento.
“A diferença de comportamento entre machos e fêmeas no comportamento exploratório depois que aumentamos artificialmente a sinalização da somatostatina é fascinante e algo que planejamos explorar em pesquisas futuras”, disse Crowley. “Os peptídeos podem interagir com muitas coisas, incluindo potencialmente outros hormônios, e estamos analisando isso agora.”
Com base em seus experimentos, os pesquisadores sugerem que a somatostatina está ajustando os circuitos no córtex pré-frontal para promover certos comportamentos – especificamente correr riscos, explorar e tomar decisões – em detrimento de outros.
“Sabemos que esta região do cérebro impulsiona comportamentos de ordem superior e tomada de decisão em humanos também, e que a somatostatina está relacionada a vários distúrbios neuropsiquiátricos humanos”, disse Crowley. “À medida que continuamos a explorar a função da somatostatina, esperamos que uma melhor compreensão de seu papel ajude a impulsionar o desenvolvimento de novas formas de tratar essas doenças, onde sua expressão pode ser reduzida”.
Além de Crowley, a equipe de pesquisa da Penn State inclui Dakota F. Brockway, que completou seu doutorado em neurociência na Penn State em 2023 e é um atual pesquisador de pós-doutorado; Keith R. Griffith, um técnico de pesquisa; J. Brody Moyer, um estudante de graduação; Grace C. Smith, uma estudante de pós-graduação; Nigel C. Dao, um técnico de pesquisa; Md Shakhawat Hossain, um estudante de pós-graduação, e Patrick J. Drew, professor de ciência da engenharia e mecânica, neurocirurgia, engenharia biomédica e biologia, e diretor associado do Penn State Neuroscience Institute. A equipe de pesquisa também incluiu Chloe M. Aloimonos e Thomas T. Clarity, pós-bacharelado no National Institutes of Health; Joshua A. Gordon, diretor do Instituto Nacional de Saúde Mental e chefe da Seção de Neurociência Integrativa do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame; e David A. Kupferschmidt, cientista chefe da Seção de Neurociência Integrativa do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame.
Os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA e o Programa de Pesquisa Intramural do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e AVC financiaram esta pesquisa. Os Institutos Huck de Ciências da Vida na Penn State forneceram suporte adicional.
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