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Os resultados de um novo estudo apresentado por pesquisadores da Emory durante a Conferência da International AIDS Society (IAS) em Brisbane, Austrália, revelaram descobertas empolgantes na busca de uma cura para o HIV. O estudo, liderado por Monica Reece, candidata a PhD no Programa de Microbiologia e Genética da Emory, e dirigido por Christina Gavegnano, PhD, demonstra o potencial dos inibidores de Jak, especificamente ruxolitinib, para decair significativamente o reservatório viral em pessoas com HIV, oferecendo uma nova caminho para a remissão a longo prazo ou uma cura.
O reservatório viral do HIV, essencialmente um pequeno número de células imunes contendo vírus dormentes integrados nos genomas de indivíduos que suprimiram a replicação viral com o tratamento do HIV, representa um grande impedimento para alcançar a cura do HIV. Essas células são completamente indetectáveis pelo sistema imunológico porque o vírus está inativo. Mas assim que o tratamento é interrompido, o vírus é reativado.
“A barreira para a cura do HIV é que o vírus se esconde dentro do DNA das células”, diz Gavegnano, diretor do Gavegnano Drug Discovery Program e autor sênior do estudo. “O anel de latão é um agente que pode eliminar essas ‘células reservatório’, que acabariam por eliminar o HIV do corpo de uma pessoa.”
Embora Gavegnano e seus colegas Emory tenham mostrado que os inibidores de Jak (inibidores de Janus quinase) podem reverter a disfunção imunológica causada pelo HIV desde sua descoberta em 2010, questões sobre seu impacto no reservatório do HIV e o mecanismo exato que contribui para as melhorias imunológicas permaneceram sem resposta. , até agora.
Os dados apresentados no IAS representaram resultados secundários de um ensaio clínico de Fase 2a centrado na investigação dos efeitos do ruxolitinibe nos reservatórios virais em pessoas com HIV durante um regime de cinco semanas, especificamente em um subconjunto de indivíduos com altos níveis de reservatório viral no início do estudo.
O estudo mediu o DNA proviral integrado, que é o material genético de um vírus incorporado e capaz de se replicar com o genoma de uma célula hospedeira, e examinou as alterações nas cópias totais, intactas e defeituosas do DNA proviral ao longo do tempo. Com base em um modelo linear de decaimento, os pesquisadores estimaram uma eliminação surpreendente de 99,99% do reservatório periférico de HIV-1 em menos de três anos. Esses dados fornecem otimismo para o uso de inibidores de Jak como base para estratégias de erradicação baseadas na cura na batalha contra o HIV.
Reece, principal autor do estudo, diz: “Esses dados sugerem que nossos inibidores Jak podem não apenas reverter a disfunção imunológica que impede a cura do HIV-1, mas também diminuir significativamente o reservatório em pessoas vivendo com HIV. Coletivamente, nosso estudo demonstra um mecanismo por quais o ruxolitinib, ou outros inibidores de Jak, como o baricitinib, também extensivamente estudados pelo nosso grupo, decompõem o reservatório, o que ressalta o potencial para terapias baseadas na cura.”
O profundo impacto do tratamento com ruxolitinibe não se limitou à redução do reservatório. O estudo também esclareceu vários biomarcadores significativos que foram alterados pela droga principalmente relacionados a:
- Ativação imunológica: O ruxolitinibe exibiu o potencial de modular a ativação imune, que é crucial no controle da replicação viral e na manutenção da saúde imunológica em indivíduos com HIV.
- Sobrevivência celular: Ruxolitinib demonstrou a capacidade de impactar a sobrevivência celular, influenciando o tempo de vida das células do reservatório e potencialmente limitando a longevidade do reservatório viral.
- Desregulação imunológica: O estudo identificou o impacto do ruxolitinib na desregulação imune, oferecendo esperança para mitigar a inflamação crônica e a disfunção imunológica frequentemente observada em indivíduos com HIV.
É importante notar que o estudo se concentrou no reservatório viral periférico e pode não representar totalmente todo o reservatório viral dentro do corpo, incluindo locais de santuário onde o HIV pode persistir apesar do tratamento.
Independentemente disso, as descobertas do estudo da Emory University oferecem esperança e entusiasmo renovado pelos esforços para desvendar as complexidades da persistência do HIV e, finalmente, encontrar uma cura.
“Esses dados são valiosos porque mostram que os inibidores de Jak podem contribuir para uma estratégia de cura de longo prazo para o HIV, mas também podem ser usados para retardar o processo inflamatório causado por outras doenças infecciosas”, diz Vincent Marconi, MD, professor de medicina e saúde global na Emory University School of Medicine.
Marconi, que liderou o estudo inicial de fase 2a, já está investigando a eficácia dos inibidores de Jak, como ruxolitinib e baricitinib, em pacientes com COVID aguda e agora com COVID longo. Ele continua, “usar um medicamento anti-inflamatório para tratar os efeitos de um vírus pode ser revolucionário”.
Além dos dados apresentados por Reece e Gavegnano, outra apresentação no IAS mostrou como o ruxolitinibe administrado a um paciente após um transplante de células-tronco levou a uma carga viral indetectável 20 meses após a interrupção da terapia antirretroviral, destacando os diferentes mecanismos em que essas classes de medicamentos podem ser valiosos no cuidado e tratamento do HIV.
Mais pesquisas e ensaios clínicos serão necessários para entender completamente os efeitos do uso do inibidor de Jak no HIV e outras condições imunossupressoras. Os pesquisadores da Emory têm uma extensa história de trabalho com inibidores de Jak. Gavegnano e o pesquisador Raymond Schinazi estão listados nas patentes emitidas como únicos inventores e, juntamente com seus co-investigadores, construíram um roteiro para combater uma variedade de vírus imunossupressores com essas drogas.
Gavegnano enfatiza: “Os resultados de segurança e eficácia que observamos neste estudo fornecem uma base sólida para pesquisas adicionais sobre intervenções baseadas na cura contendo um inibidor de Jak, e esperamos trazer esta terapia um passo mais perto de ajudar as pessoas que vivem com HIV”.
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