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Uma nova pesquisa inovadora revelou que a atividade de diferentes versões de genes expressos no cérebro está associada ao acúmulo da proteína tau, que é uma característica da doença de Alzheimer.
A pesquisa da Faculdade de Medicina da Universidade de Exeter usou a nova tecnologia de sequenciamento de ‘leitura longa’ para progredir na compreensão de como os genes são expressos no cérebro, revelando possíveis novos alvos para o desenvolvimento de medicamentos para tratar a demência.
Temos aproximadamente 20.000 genes codificados em nossa sequência de DNA, mas cada gene pode ser expresso em muitas versões diferentes — ou isoformas — que são geradas por um processo chamado ‘splicing alternativo’. Esse processo pode produzir muitas isoformas de um gene expresso ao unir diferentes partes da sequência de codificação em diferentes combinações.
Em um estudo publicado em Comunicações da Natureza e financiado pela Alzheimer’s Research UK, o Medical Research Council e o National Institute for Health and Care Research (NIHR) Exeter Biomedical Research Centre, a equipe de Exeter usou sequenciamento genético de leitura longa, combinado com novas ferramentas de análise de dados que eles criaram. A nova técnica pode ler sequências maiores e mais complexas de material genético de uma só vez do que nunca. Isso permitiu que a equipe mapeasse a diversidade de isoformas nos cérebros de camundongos adaptados para carregar uma forma mutante humana da proteína tau, com o maior detalhe até o momento.
Além de encontrar centenas de novas isoformas de genes conhecidos por desempenhar um papel causal na doença de Alzheimer, eles encontraram isoformas específicas que estavam associadas ao acúmulo de tau. Eles foram então capazes de mostrar que muitas das isoformas encontradas em camundongos eram expressas diferencialmente em tecido de doadores humanos que morreram com a doença de Alzheimer, mostrando que as descobertas são relevantes no cérebro humano. Este trabalho foi apoiado por uma bolsa de pesquisa da Alzheimer’s Research UK.
A pesquisa se baseia no trabalho anterior da equipe, que encontrou milhares de novas isoformas no cérebro associadas a uma ampla gama de doenças.
O professor Jonathan Mill, da Escola Médica da Universidade de Exeter, é o autor sênior do artigo e disse: “Esta é uma pesquisa incrivelmente empolgante que nos dá muito mais detalhes sobre como os genes envolvidos na demência são expressos no cérebro e revela potenciais novos alvos de medicamentos para tratar a doença de Alzheimer que podem um dia desabilitar o mecanismo pelo qual o tau se acumula. Quanto mais aprendemos sobre a maneira como os genes da doença de Alzheimer são expressos no cérebro, mais percebemos o quanto mais há para descobrir, e este artigo é um passo significativo nesse caminho.”
O autor principal, Dr. Szi Kay Leung, da Escola Médica da Universidade de Exeter, disse: “Avanços na tecnologia estão nos permitindo mapear mudanças moleculares no cérebro com mais detalhes do que nunca. Por meio disso, estamos aprendendo que o caminho complexo da expressão genética é essencial no desenvolvimento do Alzheimer e também pode ser a chave para novos tratamentos. Disponibilizamos nosso pipeline de análise como um recurso para a comunidade para estimular mais pesquisas nessa área.”
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