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Pesquisadores do Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) testaram um modelo pré-clínico para uma terapia genética experimental projetada para tratar deficiência múltipla de sulfatase (MSD), um distúrbio que afeta o cérebro, pulmões, pele e esqueleto sem tratamentos atualmente aprovados. As descobertas demonstraram várias melhorias nos resultados, abrindo caminho para futuras traduções em ensaios clínicos. As descobertas foram publicadas hoje no periódico Terapia Molecular.
A DME é uma doença de armazenamento lisossomal causada por variantes patogênicas do SOMA1 gene. Como resultado, as células do corpo são incapazes de ativar as sulfatases, um importante grupo de enzimas necessárias para quebrar diferentes materiais de armazenamento. Quando essas células são incapazes de quebrar essas substâncias, os pacientes podem experimentar uma variedade de sintomas devastadores, com a deterioração neurológica sendo o sintoma mais grave que os pacientes com MSD enfrentam.
Pesquisadores do CHOP adotaram várias abordagens importantes para entender a MSD e desenvolver terapias potenciais para tratá-la. Atualmente, um grupo internacional de colaboradores clínicos, de pesquisa e de advocacia está trabalhando em conjunto para entender a história natural da MSD, de casos leves a graves. Os pesquisadores também identificaram biomarcadores associados à MSD, que poderiam ser usados em vários ensaios clínicos futuros de novas terapias.
“Como a MSD é uma doença multissistêmica, estamos explorando diferentes abordagens para a administração de terapia genética, e o transplante de células-tronco hematopoiéticas pareceu ser uma maneira potencialmente eficaz de direcionar a terapia genética para muitos órgãos diferentes”, disse a autora sênior do estudo Rebecca Ahrens-Nicklas, MD, PhD, médica assistente do Programa de Doenças Metabólicas e da Divisão de Genética Humana do CHOP. “As células da medula óssea do próprio paciente podem ser transduzidas com o vetor lentiviral para introduzir uma cópia funcional do gene que causa a MSD. Então, o paciente recebe as células corrigidas de volta por meio do transplante de células-tronco, que é uma abordagem que provou ter funcionado para doenças relacionadas, como a leucodistrofia metacromática.”
Neste estudo, os pesquisadores usaram um modelo pré-clínico de camundongo de MSD e testaram essa abordagem de terapia genética em células-tronco derivadas de pacientes e no modelo animal. Em células derivadas de pacientes, o vetor melhorou a expressão de proteínas, atividades de sulfatase e acúmulo de glicosaminoglicano, o que é importante para uma ampla variedade de funções celulares importantes. No modelo de camundongo, a abordagem de terapia genética resgatou déficits bioquímicos, incluindo atividade de sulfatase e acúmulo de glicosaminoglicano que podem levar à função celular inadequada, em órgãos afetados por MSD após o início dos sintomas. Além disso, os camundongos demonstraram melhora na neuroinflamação e na função neurocognitiva.
“Este é um primeiro passo realmente importante no design e fornece uma prova de conceito de que um ex-vivo a terapia genética pode ajudar pacientes com MSD”, disse Ahrens-Nicklas. “Com múltiplos candidatos à terapia genética para essa doença, estamos otimizando a probabilidade de realmente conseguir ajudar famílias.”
Este estudo foi apoiado e financiado pelo Irish Health Research Board e MSD Action Foundation, o CHOP Research Institute, incluindo o CHOP Gene Therapy for Inherited Metabolic Disorders Frontier Program, o Sickle Cell and Red Cell Disorders Curative Therapy Center e o programa Acceleration-Seed. Financiamento adicional relevante inclui as bolsas K23NS114113 e U54TR002823 do NIH.
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