Nova pesquisa mostra que ensaios clínicos estão excluindo indevidamente pessoas de ascendência africana/do Oriente Médio

O fenótipo Duffy-nulo resulta em níveis relativamente mais baixos de glóbulos brancos chamados neutrófilos quando medidos no sangue. Isso não ocorre porque eles têm menos neutrófilos no geral, mas porque eles estão mais frequentemente localizados em outros tecidos do corpo. Testes que restringem a elegibilidade para ensaios clínicos a pacientes com certos níveis sanguíneos de neutrófilos podem, portanto, estar discriminando injustamente pacientes que poderiam se beneficiar potencialmente de terapias de ensaio.

A falha em levar em conta o fenótipo Duffy-nulo também significa que as recomendações para muitos medicamentos padrão contra o câncer pedem, de forma inadequada, doses menos eficazes para alguns indivíduos, dizem os pesquisadores.

Testes que contam neutrófilos em uma amostra de sangue são realizados para garantir que os pacientes possam ser tratados com segurança com quimioterapia ou outros medicamentos anticâncer. Os níveis de neutrófilos, glóbulos brancos que matam bactérias e outros micróbios estranhos, são frequentemente reduzidos por medicamentos contra o câncer, aumentando potencialmente o risco de infecção. Para que os pacientes se qualifiquem para um ensaio clínico ou uma dose padrão de muitos medicamentos contra o câncer, seus níveis de neutrófilos precisam estar acima de um certo limite para garantir que eles reterão o suficiente dessas células após o tratamento.

O limite foi estabelecido por estudos conduzidos principalmente em pacientes de ascendência europeia que raramente têm o fenótipo Duffy-nulo. Muitas pessoas saudáveis ​​com o fenótipo Duffy-nulo (principalmente pessoas de ascendência africana e do Oriente Médio), no entanto, normalmente têm níveis mais baixos de neutrófilos no sangue e níveis relativamente mais altos em seus outros tecidos.

“A variação natural nas contagens de neutrófilos entre pessoas de diferentes ascendências foi historicamente descrita pelo diagnóstico impreciso e agora desatualizado de ‘neutropenia étnica benigna’”, diz Stephen Hibbs, da Queen Mary University of London, que liderou o estudo, publicado hoje pela Rede JAMA abertae para o qual Andrew Hantel, MD, da Dana-Farber, é autor sênior. “Mas, uma vez que se descobriu que essa variação é causada pelo fenótipo nulo Duffy, precisamos reexaminar as maneiras pelas quais a interpretação errônea da contagem de neutrófilos pode afetar o atendimento ao paciente.”

“Pessoas com o fenótipo Duffy-nulo são igualmente capazes de combater infecções em comparação com outras”, diz Hantel. “A preocupação é que elas foram excluídas de ensaios clínicos porque os níveis sanguíneos de neutrófilos que são normais para elas podem cair abaixo dos pontos de corte para participação no ensaio. Neste estudo, exploramos até que ponto isso ocorre.”

Os pesquisadores examinaram os critérios de participação para 289 grandes ensaios de fase III de medicamentos para os cinco tipos de câncer mais prevalentes nos Estados Unidos e no Reino Unido: câncer de próstata, mama, colorretal e de pulmão, e melanoma. Os medicamentos incluíam agentes quimioterápicos, terapias direcionadas e terapias hormonais (que geralmente não diminuem os níveis de neutrófilos).

Eles descobriram que 76,5% dos ensaios excluíram pacientes cujas contagens de neutrófilos no sangue estavam na faixa normal para pessoas com o fenótipo Duffy-nulo. Os ensaios com a maior taxa de exclusão — 86,4% — foram para pacientes com câncer colorretal. Até mesmo ensaios de terapias hormonais contra o câncer — que geralmente não diminuem os níveis de neutrófilos — tiveram uma taxa de exclusão significativa.

Os pesquisadores também examinaram até que ponto os protocolos de ensaios clínicos exigem que as doses dos medicamentos sejam modificadas para pacientes com contagens mais baixas de neutrófilos.

“As diretrizes de tratamento definidas pela National Comprehensive Cancer Network, ou NCCN, são baseadas nos ensaios clínicos em que esses medicamentos foram testados”, explica Hantel. “Se um ensaio estipula que a dosagem deve ser reduzida ou adiada se a contagem de neutrófilos no sangue de um paciente estiver abaixo de um certo nível, os médicos geralmente usam essas modificações quando o medicamento é aprovado como terapia padrão. Sabemos que, em muitos casos, as taxas de sobrevivência são menores para pacientes que recebem doses reduzidas ou adiadas.”

Os pesquisadores revisaram 71 ensaios clínicos que levaram aos regimes de tratamento recomendados pela NCCN. Eles descobriram que mais da metade exigia a redução da dose do medicamento, o atraso de sua administração ou a interrupção se a contagem de neutrófilos de um participante caísse abaixo de um nível que ainda era normal para pessoas com o fenótipo nulo Duffy. Quando eles analisaram as alterações recomendadas com base nos rótulos individuais da Food and Drug Administration para cada terapia usada, uma taxa semelhante de alterações de dose foi observada.

“O efeito dessas recomendações é reduzir inadequadamente a intensidade do tratamento para pacientes que provavelmente tolerariam doses regulares”, diz Hantel.

Com base em suas descobertas, os pesquisadores recomendam que os ensaios clínicos de medicamentos contra o câncer permitam a entrada de pacientes com contagens de neutrófilos mais baixas, mas normais para eles. “Todos os que estão sendo examinados para entrada no ensaio devem ser testados para o fenótipo Duffy-nulo. Se eles forem Duffy-nulos e suas contagens estiverem na faixa de referência para esse grupo, eles devem ser admitidos”, observa Hantel.

Para ensaios atuais e futuros, o mesmo princípio deve ser usado para determinar se os participantes do ensaio requerem doses menores ou atrasadas: pessoas com fenótipo Duffy-nulo cujos neutrófilos estão em sua faixa saudável devem ser elegíveis para doses completas do medicamento do estudo. Para ensaios que já foram concluídos, estudos de acompanhamento são necessários para determinar se administrar doses completas a pessoas com fenótipo Duffy-nulo e contagens mais baixas de neutrófilos é seguro e eficaz, dizem os pesquisadores.

“A desigualdade de saúde no tratamento e na pesquisa do câncer tem muitas causas, e algumas são mais difíceis de abordar do que outras. Os critérios de neutrófilos para ensaios clínicos e modificações de dose são um contribuinte oculto para a desigualdade que pode ser retificado. Agora, é necessária uma ação para alterar esses critérios para garantir que os pacientes Duffy-null não sejam prejudicados”, disse Hibbs.

O estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, pela Sociedade Americana de Oncologia Clínica e pelo Wellcome Trust.