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Um cientista médico da Faculdade de Medicina da Universidade de Indiana está fazendo progressos na compreensão das origens moleculares da doença hepática gordurosa, uma das principais causas de insuficiência hepática nos Estados Unidos. Ao identificar o papel crítico que o ciclo da ureia desempenha em seu desenvolvimento, suas descobertas podem abrir caminho para novos medicamentos para tratar esta doença atualmente incurável.
Em um estudo publicado recentemente em Metabolismo celularBrian DeBosch, MD, PhD, professor de pediatria na Faculdade de Medicina da IU e autor correspondente do estudo, descobriu uma ligação crítica entre defeitos no ciclo da ureia, um processo-chave na desintoxicação da amônia no corpo, e o desenvolvimento da doença hepática gordurosa. Conduzido durante seu tempo na Universidade de Washington em St. Louis, o estudo descobriu que esses defeitos do ciclo da ureia levam ao comprometimento secundário no ciclo do ácido tricarboxílico (TCA), uma via-chave para o metabolismo energético. Essa interrupção resulta na utilização ineficiente de calorias e no armazenamento excessivo de gordura no fígado, o que pode subsequentemente causar inflamação e fibrose, contribuindo para a progressão da doença.
“A doença hepática gordurosa pediátrica pode ser muito mais agressiva e mais difícil de tratar do que as formas adultas da doença”, disse DeBosch. “Agravando isso, não há tratamentos aprovados para MASLD e MASH pediátricos, embora o MASH esteja aumentando mais rapidamente em crianças. É por isso que nossa pesquisa está focada em abordar essa necessidade incrivelmente urgente.”
Os dois tipos de doença hepática gordurosa são a doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD) e a esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH). Ambas as condições envolvem acúmulo excessivo de gordura no fígado, o que pode resultar em insuficiência hepática se não for tratado. A incidência de MASLD e MASH está aumentando rapidamente entre crianças, onde a doença geralmente se apresenta de forma mais grave.
DeBosch colaborou no estudo com o Professor Associado de Cirurgia e Medicina Yin Cao, ScD, MPH na Universidade de Washington em St. Louis. Cao analisou metabólitos sanguíneos de uma coorte de 106.600 pacientes saudáveis do Biobanco do Reino Unido. Seu exame revelou que certos metabólitos associados ao metabolismo de nitrogênio e energia, bem como à função mitocondrial, podem prever o risco de doenças hepáticas graves, mesmo em indivíduos saudáveis. Cao disse que as descobertas deste estudo translacional, também apoiadas por pesquisas com camundongos, ressaltam o papel crítico do ciclo da ureia na compreensão de doenças hepáticas graves.
“MASLD e MASH são preocupações significativas de saúde que estão intimamente associadas a outras condições metabólicas e a um risco aumentado de vários tipos de câncer”, disse ela. “Esta descoberta promete avanços na prevenção e tratamento dessas condições sérias.”
Em um estudo de 2022 da Cell Reports Medicine, DeBosch e sua equipe descobriram que administrar uma enzima chamada arginina deiminase peguilada (ADI-PEG 20) melhorou significativamente os sintomas de fígado gorduroso e obesidade em camundongos, oferecendo insights promissores para terapias futuras. Suas últimas descobertas sugerem ainda que direcionar o manuseio de nitrogênio no fígado, um processo ligado ao ciclo da ureia, pode ser uma abordagem de tratamento eficaz.
Além disso, sua pesquisa demonstrou que dar aos camundongos um precursor do dinucleotídeo de adenina (NAD+), um importante intermediário que promove a função do ciclo do TCA, também melhorou a função em seus modelos de estudo. Olhando para o futuro, DeBosch planeja continuar explorando os efeitos do ADI-PEG 20 e do NAD+ para investigar suas conexões moleculares entre os ciclos da ureia e do TCA.
“Quero explorar os melhores caminhos para atingir esses defeitos para que futuros medicamentos que aproveitem essa biologia possam ser mais eficazes e precisos no tratamento de indivíduos com doença hepática gordurosa”, disse DeBosch.
DeBosch se juntou ao Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da IU em julho de 2024 para liderar o programa de pesquisa em nutrição e metabolismo molecular recém-estabelecido no Herman B Wells Center for Pediatric Research. Ele também é o novo chefe de codivisão de gastroenterologia, hepatologia e nutrição no Riley Children’s Health.
“Estamos entusiasmados por ter o Dr. DeBosch se juntando à nossa equipe no Wells Center e ansiosos pelas contribuições inovadoras que ele trará ao nosso novo programa de pesquisa em nutrição e metabolismo molecular”, disse Reuben Kapur, PhD, diretor do Wells Center. “Sua expertise é inestimável enquanto trabalhamos para melhorar a saúde e o bem-estar de crianças em Indiana.”
Um especialista reconhecido nacionalmente em gastroenterologia e nutrição, DeBosch visa avançar a compreensão dos determinantes intestinais de doenças metabólicas e desenvolver tratamentos inovadores que melhorem os resultados para pacientes pediátricos. Seu laboratório se concentra na pesquisa de doenças, incluindo doença hepática gordurosa, doença cardiovascular e diabetes tipo 2.
“Estou animado para me juntar à IU School of Medicine e ao Wells Center”, disse DeBosch. “Esta oportunidade me permite colaborar com médicos e cientistas incríveis enquanto continuo a preparar a próxima geração de especialistas na área. Estou ansioso para contribuir com a missão do centro de melhorar os resultados de saúde pediátrica em Indiana e muito além.”
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