Nova pesquisa em células de mamíferos marca um salto na compreensão da metástase – Strong The One

“Nós deciframos como as células sentem e respondem a níveis fisiologicamente relevantes de viscosidade do fluido que são comumente encontrados no corpo de pacientes saudáveis ​​e doentes”, diz Konstantinos Konstantopoulos, Ph.D., investigador principal do estudo, o professor William H. Schwarz. de Engenharia Química e Biomolecular com nomeações em Engenharia Biomédica e Oncologia, e membro do Programa de Invasão e Metástase do Johns Hopkins Kimmel Cancer Center. “Nós também mostramos que as células têm a capacidade de formar memória quando pré-expostas a viscosidades de fluidos elevadas. Acreditamos que essas descobertas vão obrigar os pesquisadores em outros campos, além da mecanobiologia do câncer, a considerar a viscosidade do fluido como uma pista física chave que regula as respostas das células.”

As descobertas, que revelam um novo mecanismo que promove a disseminação de células cancerígenas, foram publicadas em 2 de novembro no Naturezae fornecer uma estrutura para pesquisas em andamento que podem levar à identificação de novos alvos potenciais para combater a metástase do câncer.

Embora a viscosidade desregulada dos fluidos corporais tenha sido correlacionada com muitas doenças por quase meio século, os estudos sobre disseminação de células cancerígenas até o momento foram realizados principalmente com fluidos de baixa viscosidade, semelhantes à água, explica Kaustav Bera, Ph.D., recém-formado do laboratório Konstantopoulos e primeiro autor do estudo. “A expectativa era que, como há mais resistência em fluidos mais viscosos, as células cancerígenas não se moveriam ou metástases de forma eficiente, mas mostramos que o oposto é verdadeiro”, diz ela.

Os pesquisadores revelaram como as células percebem e respondem à sugestão física de viscosidade elevada, e como o citoesqueleto, que controla a forma da célula e a organização intracelular e está envolvido no movimento celular, coopera com os canais de íons e transportadores de íons – as proteínas que canalizam o fluxo. de moléculas carregadas através da membrana das células – para mediar a migração eficiente em viscosidades elevadas.

A viscosidade extracelular aumenta com a degradação de grandes proteínas secretadas por células normais e cancerosas e com a drenagem comprometida dos vasos linfáticos devido ao crescimento do tumor primário. Os pesquisadores descobriram que um ambiente de maior resistência impulsiona a formação de uma rede de actina mais densa, que promove o enriquecimento local dos transportadores de íons que cooperam com os canais de água para facilitar a absorção de água, promover o inchaço das células e aumentar a tensão da membrana. Na borda principal da célula, essa tensão de membrana aumentada ativa uma via de sinalização, que inclui um canal iônico chamado TRPV4 que detecta sinais físicos. A viscosidade do fluido instrui a célula a abrir seus canais TRPV4, facilitando a ingestão de cálcio, o que aumenta a capacidade de geração de força das células e, por fim, impulsiona o movimento celular mais rápido.

“É como se as células sob alta viscosidade tivessem ido à academia para fazer um treino pesado e desenvolver músculos (actina e miosina), o que melhora seu desempenho para chegar mais rápido ao seu destino final”, diz Selma Serra, Ph.D., co-autora do estudo. -autor e pesquisador da Universidade Pompeu Fabra em Barcelona, ​​Espanha.

Anteriormente, pensava-se que as cascatas de mecanossensor começavam com canais iônicos como o TRPV4, diz Alex Kiepas, Ph.D., pós-doutorando e segundo autor do estudo. “Descobrimos que a detecção de viscosidade começa com a formação de actina mais densa e altamente ramificada, e a ativação do TRPV4 é, na verdade, a jusante da actina”, diz ele.

Quando os pesquisadores derrubaram o TPRV4, eles bloquearam o movimento mais rápido das células e sua capacidade de formar memória em resposta à pré-exposição a viscosidades elevadas. Os pesquisadores usaram modelos de embriões de peixe-zebra de 3 dias para mostrar que a memória de viscosidade elevada pode permitir que as células se movam mais rapidamente pelos vasos sanguíneos in vivo. Eles também usaram modelos de embriões de galinha e camundongos para demonstrar que a memória pode aumentar a disseminação de células cancerígenas para fora dos vasos sanguíneos, por meio de um processo chamado extravasamento, e levar a um número maior de colônias metastáticas distantes.

Konstantopoulos diz que será informativo examinar, em modelos animais de laboratório, como os tumores primários e as células cancerígenas que se disseminam de tumores primários respondem a mudanças locais na viscosidade do fluido extracelular durante a progressão da doença e durante a invasão no microambiente tecidual. O desenvolvimento e otimização de biossensores que permitem a medição em tempo real da viscosidade do fluido extracelular, juntamente com imagens de células cancerosas em animais vivos, serão cruciais para abordar esse ponto. Eles também planejam investigar se a viscosidade extracelular afeta outros processos celulares fisiologicamente relevantes.

Outros pesquisadores envolvidos no estudo foram Ines Godet, Pranav Mehta, Brent Ifemembi, Anindya Sen, Se Jong Lee, Yuqi Zhang, Gabriel Shatkin, Adrianna Boen, Daniele M. Gilkes, Andrew P. Feinberg e Sean X. Sun do The Johns Hopkins Universidade. Colaboradores de outros centros incluíram Yizeng Li, Colin D. Paul, Konstantin Stoletov, Jiaxiang Tao, Panagiotis Mistriotis, John D. Lewis, Chen-Ming Fan e Miguel A. Valverde.

Este trabalho foi apoiado por R01 CA 257647, R01 GM134542, NSF 2045715, R01 AR071976 e R01 AR072644, o Ministério da Ciência, Educação e Universidades da Espanha através de bolsas RTI2018 099718-B-100, um programa institucional “Maria de Maeztu” para Unidades de Excelência em fundos de P&D e FEDER, e bolsas de pós-doutorado do Fonds de recherche du Québec — Nature et technologies e do Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada.