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Pesquisadores do grupo de Eva van Rooij em colaboração com a UMC Utrecht identificaram uma nova mutação que leva à doença cardíaca cardiomiopatia arritmogênica (ACM). Eles avaliaram o efeito dessa mutação nas células do músculo cardíaco e obtiveram novos insights sobre o mecanismo subjacente que causa a doença. Os resultados deste estudo, publicados em 2 de marçond em Relatórios de células-tronco, poderia contribuir para o desenvolvimento de novos tratamentos para a MCA.
Desmossomos
Milhões de células do músculo cardíaco se contraem para permitir que o coração cumpra sua função de bombeamento. Para garantir que essas contrações sejam bem executadas, é importante que as células individuais do músculo cardíaco se comuniquem umas com as outras. Portanto, as células do músculo cardíaco devem estar fortemente conectadas umas às outras. Em um coração saudável, essas conexões são formadas por estruturas proteicas complexas que formam uma ponte entre as células, os chamados desmossomos. Quando ocorrem mutações em genes que contribuem para essas estruturas, isso pode levar ao desenvolvimento de cardiomiopatia arritmogênica (ACM). ACM é uma doença progressiva e muitas vezes hereditária em que o coração não consegue contrair adequadamente. Embora 1 em cada 5.000 pessoas desenvolva MCA ao longo da vida, muito permanece desconhecido sobre a doença e não existem opções de tratamento eficazes para curar os pacientes.
Descoberta de uma nova mutação
“Investigamos o material genético de um paciente com ACM e encontramos uma mutação previamente desconhecida no gene desmoplaquina”, diz o primeiro autor do estudo, Sebastiaan van Kampen. Desmoplakin é um dos genes responsáveis pela formação dos desmossomos. Para investigar o papel dessa mutação no início da ACM, os pesquisadores cultivaram células do músculo cardíaco do paciente no laboratório. Van Kampen: “Comparamos essas células musculares cardíacas com as mesmas células musculares cardíacas nas quais reparamos a mutação usando CRISPR/Cas9. As células musculares cardíacas que continham a mutação revelaram-se menos conectadas”. Além disso, os pesquisadores descobriram que essas células têm menos canais iônicos. Esses canais são cruciais para a propagação eficiente do potencial de ação, um sinal elétrico que estimula a contração, entre as células do músculo cardíaco. A partir disso, eles concluíram que a nova mutação pode levar a ACM em pacientes.
Mecanismo subjacente
Múltiplas mutações são conhecidas por levar a ACM. No entanto, o mecanismo subjacente que leva à doença permanece amplamente desconhecido. Para mudar isso, os pesquisadores usaram as células musculares cardíacas cultivadas do paciente como modelo para a doença. Eles descobriram que uma proteína chamada PITX2 é mais expressa nas células do músculo cardíaco “doentes” e que essa proteína é em parte responsável pela perda de desmossomos e canais iônicos. “Quando removemos a proteína das células musculares cardíacas doentes, os níveis de canais iônicos e proteínas desmossômicas nas células do paciente mostraram uma recuperação notável”, explica Van Kampen. A proteína PITX2, portanto, desempenha um papel importante nas alterações nas células do músculo cardíaco mutantes.
Tratamentos futuros
O estudo, publicado no Stem Cell Reports, pode potencialmente contribuir para o desenvolvimento de novos tratamentos para ACM. Além disso, as descobertas deste estudo oferecem novos insights sobre o desenvolvimento da ACM que podem ser valiosos para pesquisas futuras. “Embora não saibamos como a nova mutação leva ao aumento dos níveis de PITX2, vemos o mesmo acontecendo em uma segunda mutação. Rooij, líder do grupo no Instituto Hubrecht e último autor do estudo. Mais pesquisas sobre essas diferentes mutações são, portanto, essenciais.
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