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Os cientistas criaram um método para detectar partículas-chave cheias de gordura, conhecidas como lipoproteínas, no sistema nervoso central, abrindo uma nova visão sobre o funcionamento do cérebro.
Os pesquisadores descobriram que as partículas em nosso sistema nervoso, primas moleculares do conhecido HDL, ou partículas de “colesterol bom” em nossa corrente sanguínea, são muito mais diversas do que se pensava anteriormente. Os investigadores detectaram mais de 300 proteínas diferentes associadas às partículas, muito mais do que as 16 conhecidas anteriormente, que se enquadram em pelo menos 10 famílias diferentes. Essas partículas são ricas em proteínas que afetam a cicatrização de feridas, a resposta imunológica e a criação e nutrição de células cerebrais chamadas neurônios, que são importantes para a função cognitiva.
A proteína mais comum nas partículas é a apolipoproteína E, mais conhecida como APOE. Das três formas de APOE comumente estudadas, a forma conhecida como APOE4 coloca as pessoas em maior risco de desenvolver a doença de Alzheimer. Uma cópia do gene APOE4 aumenta aproximadamente quatro vezes mais probabilidade de uma pessoa desenvolver demência; uma pessoa com duas cópias é cerca de 12 vezes mais vulnerável.
Os resultados foram publicados em 30 de agosto na revista Avanços da Ciência. O líder do estudo é John Melchior, bioquímico de proteínas do Laboratório Nacional do Noroeste do Pacífico do Departamento de Energia. Melchior é líder na pesquisa de lipoproteínas – e portador de duas cópias do gene APOE4, acrescentando um incentivo pessoal ao seu trabalho para compreender a ação da proteína no sistema nervoso.
“Sabemos há muito tempo que, no sistema nervoso, a APOE é a principal proteína dessas partículas que comandam. Mas não sabemos muito mais além disso. Nossa tecnologia abre a porta para aprender mais”, disse Melchior. .
“O que diabos o APOE4 está fazendo? Essa é a grande questão. Por que uma forma se traduz em menos risco de demência, enquanto uma forma ligeiramente diferente confere um risco significativo? Nossa tecnologia nos dá um passo em direção a mais respostas”, acrescentou.
APOE: Unindo gorduras e proteínas
As lipoproteínas são mais conhecidas por seu trabalho no sistema circulatório, onde transportam gordura e colesterol. É fácil para os cientistas detectarem HDL e LDL, conhecidos por muitos como “colesterol bom” e “colesterol ruim”, na corrente sanguínea porque as moléculas ali são abundantes.
Mas as lipoproteínas no sistema nervoso são muito mais escassas, presentes em menos de 1% da concentração no sangue. Suas ações, até mesmo sua presença, no sistema nervoso têm sido um mistério. Os cientistas sabem que essas bolas de gordura e proteína embaladas viajam na corrente sanguínea e realizam todo tipo de funções importantes, como transportar colesterol e nutrientes.
Nas partículas do sistema nervoso central, a APOE reina suprema, servindo como uma estrutura para manter unidos os lipídios e outras proteínas. Também transporta estes lípidos ricos em nutrientes e coleções de colaboradores moleculares – agrupamentos de proteínas na sua superfície – por todo o sistema nervoso para realizar as suas tarefas. As proteínas são ferramentas especializadas que podem fazer coisas como reparar células, ativar ou desativar genes ou regular o processamento da beta-amiloide, uma molécula bem conhecida relacionada ao desenvolvimento da demência. O trabalho sugere que a APOE pode reunir essas ferramentas em diferentes partículas para entregá-las onde for necessário.
Mas é mais provável que algo dê errado em pessoas com uma ou duas cópias do APOE4, levando à demência. Os cientistas não sabem o quê.
Os cientistas suspeitam que o APOE4 desempenhe um papel em outras condições neurológicas, como as doenças de Parkinson e Huntington, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica e até mesmo lesões cerebrais traumáticas.
Como as lipoproteínas são menos comuns no sistema nervoso, os investigadores precisam de uma quantidade impossivelmente grande de líquido cefalorraquidiano para estudá-las – ou os cientistas desenvolvem uma nova forma de detectar as moléculas raras. Foi isso que a equipe de Melchior fez, criando uma nova tecnologia fluorescente para marcar lipoproteínas no líquido espinhal.
A equipe estudou apenas um terço de um mililitro de líquido espinhal – muito menos líquido do que uma gota de chuva – e descobriu 303 proteínas diferentes nas famílias de partículas usando espectrometria de massa. A maioria nunca havia sido detectada nessas partículas no sistema nervoso antes.
Um começo sólido e próximos passos: lipoproteínas e doenças neurológicas
“Agora vem a parte divertida”, disse Melchior. “Queremos abrir a nossa tecnologia aos médicos para aprenderem mais sobre o que está acontecendo na doença de Alzheimer e possivelmente em outras condições, como a esclerose múltipla e a doença de Parkinson.
“Existem amostras de líquido cefalorraquidiano em freezers e temos uma nova maneira de analisá-las. Adoraríamos trabalhar em conjunto com outras equipes de pesquisa para investigá-las. Quanto mais cedo pudermos começar a traçar o perfil das lipoproteínas nessas condições, mais cedo poderemos podemos entender mais sobre seu papel na patologia da doença e identificar alvos para tratamentos”, acrescentou Melchior, que ocupa cargos conjuntos na Oregon Health & Science University e na University of Cincinnati.
O primeiro autor do artigo é o cientista do PNNL Nathaniel Merrill, que fez grande parte da análise computacional dos dados. Merrill projetou ferramentas computacionais para ajudar a classificar conjuntos de dados extraordinariamente complicados. Isto inclui quais proteínas têm maior probabilidade de serem encontradas juntas em diferentes populações de partículas e quais processos essas proteínas controlam no sistema nervoso central.
O estudo reuniu investigadores da Universidade de Cincinnati, OHSU, Universidade de Washington, Universidade de Kentucky, Universidade do Colorado, VA Portland Healthcare System, bem como do PNNL. Além de Melchior e Merrill, os autores do PNNL incluem Ivo Díaz Ludovico, Snigdha Sarkar, Madelyn Berger, Jason McDermott, Matthew Monroe e Jennifer Kyle.
O trabalho foi realizado como parte do Pacific Northwest Biomedical Innovation Co-Laboratory, ou PMedIC, onde cientistas e médicos do PNNL e OHSU trabalham juntos para reunir ciência básica e experiência clínica para explorar doenças e desenvolver terapias inovadoras. O trabalho foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (1R03AG070480, P01HL128203, R01AG079217, P30AG066518) e pela Faculdade de Medicina OHSU.
O apoio inicial do NIH ao projeto foi crucial, disse W. Sean Davidson, da Universidade de Cincinnati, co-autor e especialista em lipoproteínas no sistema circulatório.
“Aproveitamos o programa Aviso de Interesse Especial, que permite que laboratórios financiados em outras áreas – no nosso caso, doenças cardiovasculares – traduzam novas tecnologias para a doença de Alzheimer. nova maneira emocionante de analisar lipoproteínas no cérebro”, disse Davidson.
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