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Cientistas do Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano do NIH (NHGRI) e do Programa de Doenças Não Diagnosticadas (UDP) identificaram três crianças com a doença, dois irmãos e uma criança não aparentada. As três crianças tinham problemas de coordenação motora e fala, e uma criança tinha anormalidades no cerebelo, a parte do cérebro envolvida em movimentos complexos, entre outras funções. Além disso, todas as crianças tinham mutações em ambas as cópias do ATG4D gene.
ATG4D auxilia no processo de manutenção celular chamado autofagia, que as células usam para quebrar e reciclar proteínas danificadas e outras peças defeituosas da célula para se manterem saudáveis. A autofagia é um processo fundamental usado pelas células em todo o corpo, mas os neurônios são particularmente dependentes da autofagia para sobreviver. No entanto, pouco se sabe sobre como ATG4D contribui para neurônios saudáveis.
A primeira inclinação de ATG4DOs efeitos na saúde do cérebro vieram de um estudo de 2015 no qual os pesquisadores identificaram uma doença neurológica genética entre os cães Lagotto Romagnolo, uma raça italiana conhecida por seus pelos macios e habilidades de caçar trufas. Os cães afetados apresentavam comportamento anormal, atrofia do cerebelo, problemas de coordenação motora e movimento ocular e ATG4D mutações.
Embora este estudo de 2015 tenha revigorado o interesse da pesquisa em ATG4Dpapel de no cérebro, os cientistas ainda tinham que conectar ATG4D a qualquer doença neurológica em humanos.
“Entre as doenças genéticas, resolvemos muitos dos frutos mais baixos”, disse May Christine Malicdan, MD, Ph.D., cientista da equipe do NHGRI e autora sênior do estudo. “Agora, estamos buscando os frutos superiores – genes como ATG4D que são mais difíceis de analisar – e temos as ferramentas genômicas e celulares para fazer isso.”
Análises computacionais previram que as três crianças ATG4D mutações produziriam proteínas disfuncionais. No entanto, três outros genes no genoma humano desempenham papéis muito semelhantes para ATG4D, e em algumas células, esses outros genes podem compensar uma perda de ATG4D.
Embora todas as células do corpo compartilhem o mesmo genoma, alguns genes são mais importantes para certas células. Quando os pesquisadores estudaram as crianças ATG4D mutações nas células da pele, as variantes não afetaram o processo de reciclagem das células, mas isso pode não ser verdade no cérebro.
“O cérebro é muito complexo e os neurônios têm funções muito especializadas. Para encaixar essas funções, neurônios diferentes usam genes diferentes, então mudanças em genes redundantes podem ter grandes impactos no cérebro”, disse Malicdan.
Para simular células que dependem mais fortemente de ATG4Dos pesquisadores deletaram os genes semelhantes em células cultivadas em laboratório e depois inseriram os das crianças ATG4D mutações. Os pesquisadores determinaram as células com as crianças ATG4D as mutações não conseguiram realizar as etapas necessárias para a autofagia, indicando que os sintomas das crianças provavelmente são causados por reciclagem celular insuficiente.
Ainda assim, muito sobre ATG4D permanece desconhecido. “Temos apenas uma visão panorâmica de muitos processos celulares importantes, como a autofagia”, disse Malicdan. Uma doença rara que envolve alterações em um gene pode ajudar a entender como esse gene age em um processo celular amplamente importante.
Outros componentes da autofagia estão envolvidos em distúrbios neurológicos comuns, como a doença de Alzheimer. O conhecimento deste distúrbio neurológico raro pode levar a novos caminhos de pesquisa sobre ATG4Denvolvimento de em condições mais comuns.
“Essa é a pergunta de um milhão de dólares na pesquisa de doenças raras”, disse Malicdan. “As doenças raras podem nos ajudar a entender as vias biológicas, para que possamos entender melhor como essas vias contribuem para outras condições raras e comuns”.
Os pesquisadores e médicos do NIH continuam trabalhando com as crianças neste estudo, e os pesquisadores pretendem identificar mais pacientes. Os tratamentos estão a muitos passos de distância, mas aprendendo mais sobre ATG4D e autofagia, os pesquisadores podem desenvolver novos tratamentos para esta condição e outras envolvendo vias de autofagia.
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