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Um consórcio internacional co-liderado pelo imunogeneticista do Vanderbilt University Medical Center, Rubén Martínez-Barricarte, PhD, descobriu uma nova doença genética que causa imunodeficiência e profunda suscetibilidade a infecções oportunistas, incluindo uma pneumonia fúngica com risco de vida.
A descoberta, relatada em 20 de janeiro na revista Ciência Imunologia, ajudará a identificar as pessoas que carregam esse erro inato da imunidade (IEI). “Nossas descobertas fornecerão a base para o diagnóstico genético e tratamento preventivo para esses grupos de pacientes”, disse Martínez-Barricarte.
IEIs, também conhecidas como imunodeficiências primárias, são defeitos genéticos caracterizados por maior suscetibilidade a doenças infecciosas, autoimunidade, distúrbios anti-inflamatórios, alergia e, em alguns casos, câncer.
Até o momento, 485 IEIs diferentes foram identificados. Acredita-se agora que eles ocorram em um a cada 1.000 a 5.000 nascimentos, tornando-os tão prevalentes quanto outros distúrbios genéticos, incluindo fibrose cística e distrofia muscular de Duchene.
Apesar dos recentes avanços médicos, cerca de metade dos pacientes com IEIs ainda carecem de um diagnóstico genético que possa ajudá-los a evitar doenças debilitantes e a morte. Por isso essa pesquisa é tão importante.
O erro, nesse caso, é uma mutação no gene da proteína IRF4, fator de transcrição fundamental para o desenvolvimento e funcionamento dos glóbulos brancos B e T, além de outras células do sistema imunológico.
Como pós-doutorando na The Rockefeller University, Martínez-Barricarte fez parte de uma equipe de pesquisa internacional que, em 2018, identificou uma mutação do IRF4 associada à doença de Whipple, uma rara infecção bacteriana do intestino que causa diarreia, perda de peso e problemas abdominais e dor nas articulações.
Martínez-Barricarte é agora professor assistente de Medicina na Divisão de Medicina Genética e de Patologia, Microbiologia e Imunologia na Divisão de Patogênese Molecular.
Em 2020, depois de mudar seu laboratório para VUMC, ele começou a colaborar com Aide Tamara Staines-Boone, MD, e seus colegas em Monterrey, México. Eles estavam cuidando de um menino que sofria de infecções fúngicas, virais, micobacterianas e outras graves e recorrentes.
Martínez-Barricarte e sua equipe sequenciaram as regiões codificadoras de proteínas do genoma do menino e descobriram uma mutação IRF4 de novo, que se originou no paciente e não foi herdada de seus pais.
Ao consultar especialistas em IRF4 no Imagine Institute para o estudo e tratamento de doenças genéticas em Paris, eles foram informados de que sete outros grupos estavam caracterizando independentemente a mesma mutação. Eles agora colaboram como o Consórcio Internacional IRF4.
No estudo atual, o consórcio identificou sete pacientes de seis famílias não relacionadas em quatro continentes com profunda imunodeficiência combinada que sofreram infecções recorrentes e graves, incluindo pneumonia causada pelo fungo Pneumocystis jirovecii. Cada paciente tinha a mesma mutação no domínio de ligação ao DNA do IRF4.
A fenotipagem extensa das células sanguíneas dos pacientes revelou anormalidades das células imunes associadas à doença, incluindo maturação prejudicada de células B produtoras de anticorpos e produção reduzida de células T de citocinas de combate à infecção.
Dois modelos de camundongos knock-in, nos quais a mutação foi inserida no genoma do camundongo, exibiram um defeito grave na produção de anticorpos consistente com a deficiência imunológica combinada observada nos pacientes.
Os pesquisadores também descobriram que a mutação tinha um efeito “multimórfico” prejudicial à ativação e diferenciação das células imunes.
Enquanto o mutante IRF4 se liga ao DNA com maior afinidade do que a forma nativa da proteína (de forma hipermórfica), sua atividade transcricional em genes canônicos comuns é reduzida (hipomórfica) e se liga a outros sítios de DNA (de forma neomórfica). maneira), alterando o perfil de expressão gênica normal da proteína.
Essa atividade multimórfica é um novo mecanismo para doenças humanas. “Prevemos que as variantes com atividade multimórfica podem ser mais difundidas na saúde e na doença”, concluíram os pesquisadores.
Os co-autores do laboratório de Martínez-Barricarte incluíram os alunos de pós-graduação Jareb Pérez Caraballo e Xin Zhen, e o assistente de pesquisa Linh Tran. Sua pesquisa foi apoiada pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas dos Institutos Nacionais de Saúde (concessão nº AI171466).
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