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Os investigadores identificaram um “mecanismo de guarda” para uma proteína que ataca micróbios nas células infectadas, abrindo a possibilidade de novos tratamentos para o Toxoplasma, Clamídia, Tuberculose e até cancro.
Um estudo, liderado pela Universidade de Birmingham e publicado hoje (5 de outubro) em Ciência descobriu o mecanismo de fechadura e chave que controla a proteína de ataque GPB1. GBP1 é ativado durante a inflamação e tem potencial para atacar as membranas dentro das células e destruí-las.
A pesquisa revelou como a proteína de ataque é controlada através de um processo chamado fosforilação, um processo no qual um grupo fosfato é adicionado a uma proteína por enzimas chamadas proteínas quinases. A quinase que tem como alvo o GBP1 é chamada PIM1 e também pode ser ativada durante a inflamação. A GBP1 fosforilada, por sua vez, está ligada a uma proteína de suporte, que mantém as células espectadoras não infectadas protegidas do ataque descontrolado da membrana da GBP1 e da morte celular.
O mecanismo recém-descoberto impede que o GPB1 ataque indiscriminadamente as membranas celulares, criando um mecanismo de guarda que é sensível à interrupção pelas ações de patógenos dentro das células. A nova descoberta foi feita por Daniel Fisch, ex-aluno de doutorado no laboratório Frickel que trabalha no estudo.
Dr Daniel Fisch disse: “Este foi um projeto fantástico para trabalhar nos últimos seis anos e envolveu muitos grupos de pesquisa de todo o mundo. Nada disso teria sido possível sem a ajuda de nossos colegas e amigos do Instituto Francis Crick em Londres, EMBL em Grenoble (França), ETH Zurique (Suíça) e Universidade de Osaka (Japão).”
Eva Frickel, Senior Wellcome Trust Fellow da Universidade de Birmingham, que liderou o estudo, explicou: “Esta descoberta é significativa por várias razões. Em primeiro lugar, sabia-se que existiam mecanismos de guarda como o que controla o GBP1 na biologia vegetal, mas menos o mesmo acontece com os mamíferos. Pense nisso como um sistema de fechadura e chave. O GPB1 quer sair e atacar as membranas celulares, mas o PIM1 é a chave, o que significa que o GPB1 está trancado com segurança.
“A segunda razão é que esta descoberta pode ter múltiplas aplicações terapêuticas. Agora que sabemos como a GBP1 é controlada, podemos explorar formas de ligar e desligar esta função à vontade, usando-a para matar agentes patogénicos.”
A Dra. Frickel e sua equipe conduziram esta pesquisa inicial sobre o Toxoplasma gondii, um parasita unicelular comum em gatos. Embora seja improvável que as infecções por Toxoplasma na Europa e nos países ocidentais causem doenças graves, nos países da América do Sul pode causar infecções oculares recorrentes e cegueira e é particularmente perigoso para mulheres grávidas.
Os pesquisadores descobriram que o Toxoplasma bloqueia a sinalização inflamatória dentro das células, impedindo a produção do PIM1, o que significa que o sistema “fechadura e chave” desaparece, liberando o GBP1 para atacar o parasita. Desligar o PIM1 com um inibidor ou manipular o genoma da célula também resultou no ataque do GPB1 ao Toxoplasma e na remoção das células infectadas.
Dr Frickel continuou: “Este mecanismo também poderia funcionar em outros patógenos, como Chlamydia, Mycobacterium tuberculosis e Staphylococcus, todos os principais patógenos causadores de doenças que estão se tornando cada vez mais resistentes aos antibióticos. Ao controlar o mecanismo de guarda, poderíamos usar a proteína de ataque para eliminar os patógenos do corpo. Já começamos a analisar esta oportunidade para ver se somos capazes de replicar o que vimos em nossos experimentos com Toxoplasma. Também estamos extremamente entusiasmados com a forma como isso poderia ser usado para matar células cancerígenas.”
O PIM1 é uma molécula chave na sobrevivência das células cancerosas, enquanto o GPB1 é ativado pelo efeito inflamatório do câncer. Os investigadores pensam que, ao bloquear a interacção entre PIM1 e GPB1, poderiam eliminar especificamente as células cancerígenas.
Dr Frickel disse: “A implicação para o tratamento do câncer é enorme. Achamos que esse mecanismo de guarda está ativo nas células cancerígenas, então o próximo passo é explorar isso e ver se podemos bloquear a guarda e eliminar seletivamente as células cancerígenas. Existe um inibidor no mercado que usamos para interromper a interação PIM1 e GPB1. Então, se isso funcionar, você poderá usar esse medicamento para desbloquear GPB1 e atacar as células cancerígenas. Ainda há um longo caminho a percorrer, mas a descoberta do guarda PIM1 mecanismo poderia ser um primeiro passo enorme na descoberta de novas maneiras de tratar o câncer e patógenos cada vez mais resistentes aos antibióticos.”
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