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Cientistas da Oregon State University deram um passo importante para entender melhor as doenças neurodegenerativas usando um conjunto de técnicas biofísicas para aprender mais sobre uma proteína motora cujo mau funcionamento está associado a muitos distúrbios.
O estudo, publicado na revista eLiferepresenta um progresso importante para melhorar o atendimento a milhões de pessoas em todo o mundo afetadas por doenças como a doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson e esclerose múltipla.
As doenças neurodegenerativas ocorrem quando as células nervosas do cérebro e da medula espinhal, conhecidas como neurônios, se rompem, funcionam de forma anormal e eventualmente morrem. À medida que os neurônios se deterioram, os pacientes geralmente experimentam uma série de sintomas neurológicos que pioram gradualmente e podem evoluir para debilitação e, em muitos casos, morte.
De acordo com o Harvard NeuroDiscovery Center, 5 milhões de pessoas nos Estados Unidos têm a doença de Alzheimer e 1 milhão tem Parkinson. Há também 400.000 pacientes com esclerose múltipla e 30.000 com ELA, uma doença que atingiu a consciência do público quando o astro do beisebol Lou Gehrig foi diagnosticado com ela em 1939.
As condições neurodegenerativas começam principalmente no meio da vida, o que significa que a incidência deve aumentar à medida que a população dos EUA envelhece. Dados demográficos sugerem que, sem novas intervenções, mais de 12 milhões de americanos serão afetados por doenças neurodegenerativas até 2050.
Elisar Barbar, chefe do Departamento de Bioquímica e Biofísica da Faculdade de Ciências da OSU, e Kayla Jara, coordenadora do programa do centro de expansão do código genético do estado de Oregon, GCE4All, mergulharam profundamente na dineína, um dos dois tipos de proteínas motoras dentro células; o outro tipo é a cinesina.
Proteínas motoras são minúsculas máquinas moleculares que células de animais e fungos usam para converter energia química em trabalho mecânico. Eles são “veículos” em miniatura que atravessam uma célula através de uma rede de trilhas conhecida como citoesqueleto, transportando uma carga celular e gerando forças para auxiliar em muitos processos e funções vitais.
“A dineína é responsável pelo transporte da carga que controla a proliferação e diferenciação celular no sistema nervoso logo após a lesão e durante a regeneração”, disse Jara. “As doenças neurodegenerativas surgem como consequência de mutações nos genes que produzem componentes do motor da dineína e prejudicam a maquinaria de transporte no axônio”.
As células nervosas podem ser muito longas e fortemente dependentes de proteínas motoras para garantir o transporte de material entre o corpo celular e a ponta do axônio, disse ela. Um cabo que se estende da parte principal da célula, o axônio transmite impulsos elétricos de um neurônio para outros neurônios.
“Assim como as rodovias conectam vilas e cidades, dentro de nossas células existe uma série de estradas chamadas microtúbulos que as proteínas motoras usam para transportar suas cargas”, disse Barbar. “A dineína é responsável por transportar carga em uma direção, e cerca de 40 proteínas do tipo cinesina transportam na direção oposta. Isso sugere que existem métodos intrincados de regulação entre as muitas proteínas de subunidades que juntas compõem a dineína.”
Neste estudo, Barbar e Jara, um estudante de doutorado durante a pesquisa, colaboraram com cientistas do estado de Oregon e do Lewis & Clark College para examinar de perto uma dessas subunidades: a cadeia intermediária, ou IC, que atua como um aglutinante para outras subunidades, bem como para duas proteínas não dineína, p150Glued e NudE.
“Todas essas interações de ligação ocorrem na primeira metade do IC, que escapou do estudo por muitas técnicas estruturais porque não se dobra em uma estrutura específica”, disse Barbar. “Queríamos descobrir como a ligação das subunidades regula as interações IC com p150Glued e NudE. Essa questão ficou sem resposta devido à dificuldade em estudar complexos de proteínas não estruturadas desse tamanho. e essas proteínas estão envolvidas em diferentes funções da dineína, então deve haver um mecanismo para selecionar entre os dois.”
Estudando proteínas de um fungo, Chaetomium thermophilum, os cientistas aprenderam qual é esse mecanismo: a capacidade do IC de se dobrar sobre si mesmo e afetar o local de ligação p150Glued/NudE. Devido ao desafio de conduzir pesquisas com proteínas não estruturadas, muitas técnicas biofísicas foram usadas em combinação, disse Jara, o que resultou em um projeto de como estudar outros complexos de proteínas semelhantes.
“A dineína é o motor molecular responsável pelo transporte de proteínas mal dobradas para que possam ser decompostas, o que significa que está crucialmente envolvida no aparecimento e eliminação de proteínas que são uma marca registrada de doenças neurodegenerativas”, acrescentou Jara. “Em particular, o mau funcionamento da dineína é uma característica precoce em distúrbios como ALS e Alzheimer. O conhecimento sobre a estrutura da dineína e como ela funciona contribuirá para nossa compreensão e tratamento desses distúrbios”.
Outros pesquisadores do estado de Oregon envolvidos com o estudo foram Patrick Reardon e Zhen Yu, bem como os estudantes de graduação Prajna Woonnimani, Coban Brooks e Cat Vesely. Nikolaus Loening, professor de química do Lewis & Clark College, também participou.
A National Science Foundation, National Institutes of Health e MJ Murdock Charitable Trust forneceram financiamento.
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