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Um estudo da University of Michigan Rogel Cancer Center revela um novo mecanismo para explicar por que alguns tumores de próstata mudam de uma forma comum e tratável para uma forma mais rara e agressiva de câncer de próstata.
Usando amostras de tecidos e modelos de células de pacientes, Joshi Alumkal, MD, Wicha Family Professor of Oncology e líder da seção de oncologia médica geniturinária em Rogel, e sua equipe se concentraram na lisina específica demetilase 1 (LSD1), uma proteína envolvida na transformação genes intermitentes em células normais e cancerígenas que parecem particularmente importantes em certas formas agressivas de câncer de próstata. Além disso, eles delinearam um caminho promissor para superar essa forma mortal de resistência ao tratamento: os inibidores de LSD1.
As descobertas são publicadas em JCI Insight.
A maioria dos tumores de próstata permanecem adenocarcinomas, ou tumores glandulares, após tratamentos de redução de hormônios masculinos – o principal tratamento para cânceres de próstata metastáticos. Mas muitos passam por uma mudança mortal chamada plasticidade de linhagem, onde o tumor muda de um tumor glandular para um com uma composição nervosa ou semelhante ao cérebro.
Os pesquisadores têm uma compreensão limitada de como os tumores de próstata sofrem plasticidade de linhagem, mas, uma vez que isso acontece, existem poucas opções de tratamento.
“Formas agressivas de câncer de próstata estão aumentando como uma solução alternativa para alguns de nossos tratamentos hormonais mais novos e mais potentes”, disse Alumkal. “Nosso trabalho anterior demonstrou que aproximadamente 15-20% dos pacientes cujos tumores começam a crescer apesar dos tratamentos hormonais mais recentes perderão o programa de adenocarcinoma e assumirão outras identidades, incluindo uma chamada câncer de próstata neuroendócrino”.
Os pacientes com câncer de próstata neuroendócrino se saem muito pior do que os pacientes cujos tumores permanecem adenocarcinomas, e atualmente as opções de tratamento para esses pacientes são limitadas.
“Nosso laboratório está focado em entender como os tumores de próstata mudam de um programa glandular e maneiras de bloquear essa mudança de linhagem”, disse Alumkal, que também co-lidera o Programa de Pesquisa Clínica e Translacional em Rogel.
Uma contramedida promissora
Na última década, o laboratório de Alumkal estudou o LSD1. Ele primeiro mostrou que o LSD1 era importante para a sobrevivência de tumores de adenocarcinoma da próstata ativando genes que estão ligados a células-tronco, células primitivas que dão origem a vários tipos de células e que são difíceis de erradicar. Com base nisso, sua equipe procurou determinar se o LSD1 também desempenha um papel no câncer de próstata neuroendócrino.
A resposta é sim.
Ao examinar tecidos de pacientes com câncer de próstata metastático, a equipe determinou que o LSD1 era mais expresso em tumores neuroendócrinos da próstata do que em tumores de adenocarcinoma.
Eles usaram uma técnica chamada interferência de RNA para remover o LSD1 das células de câncer de próstata neuroendócrino e descobriram que os modelos de câncer de próstata neuroendócrino cresceram menos quando o LSD1 estava ausente, demonstrando a importância do LSD1 para a sobrevivência dessas células agressivas.
Eles então descobriram que bloquear a interação do LSD1 com outras proteínas era uma abordagem mais eficaz do que bloquear a função enzimática do LSD1 em células neuroendócrinas de câncer de próstata, consistente com seu trabalho anterior em tumores de adenocarcinoma da próstata.
“Em última análise, descobrimos que uma classe de drogas – inibidores alostéricos – que bloqueiam as interações proteína-proteína era muito mais eficaz em interromper o LSD1 e retardar o crescimento de células cancerígenas”, disse Anbarasu Kumaraswamy, Ph.D., o primeiro autor e pós-doutorando no Laboratório Alumkal.
descobrindo como As funções do LSD1 em tumores neuroendócrinos da próstata levaram a equipe a descobrir outra dimensão dessa proteína: o LSD1 desliga o p53, um gene supressor de tumor que atua como um freio nas células cancerígenas.
Quando a equipe examinou como os genes mudaram após a inibição do LSD1, a reativação do p53 surgiu repetidas vezes em todos os modelos celulares. A equipe confirmou que o LSD1 estava desligando o p53, impedindo-o de se ligar ao DNA. Os inibidores de LSD1 reativaram p53 e suprimiram o crescimento tumoral. “Que as linhas celulares sem p53 eram menos sensíveis à inibição do LSD1 nos dá fortes pistas sobre a importância da reativação do p53 para os efeitos antitumorais da inibição do LSD1”, disse Alumkal.
A equipe testou inibidores de LSD1 em tumores neuroendócrinos da próstata implantados em camundongos. Uma das drogas testadas, seclidemstat, está em um ensaio clínico de fase 1 em sarcoma. Em todos os casos, o seclidemstat bloqueou o crescimento dos tumores, e em vários tumores houve regressão completa. É importante ressaltar que o tratamento foi bem tolerado sem toxicidades observadas nos camundongos.
Alumkal diz que a pesquisa aponta para a inibição do LSD1 com esse tipo de droga como potencialmente benéfica para pacientes com câncer de próstata neuroendócrino. “O fato de que a droga que encontramos está em testes clínicos nos dá esperança de que possamos desenvolver ensaios clínicos visando o LSD1 em cânceres de próstata agressivos no curto prazo”, disse ele. “Essas descobertas também podem levar a uma abordagem mais generalizável para reativar a função p53 em outros tipos de câncer”.
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