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As imunoterapias para o câncer visam induzir o sistema imunológico a combater as células cancerígenas de forma mais eficaz. No diário Angewandte Chemie, uma equipe de pesquisa chinesa descreveu agora uma nova estratégia modular para imunoterapia baseada em células T que consegue funcionar sem modificações genéticas complexas. A modulação das comunicações célula-célula através de um circuito regulador engenhoso usando várias moléculas pequenas de DNA especialmente dobradas (aptâmeros) faz com que as células cancerígenas ativem diretamente seus inimigos mortais, as células T.
Para que organismos multicelulares como o nosso corpo funcionem corretamente, as células devem “coordenar-se” umas com as outras. Nesta complexa rede de comunicações, os sinais são enviados e recebidos, processados e transmitidos. A regulação de receptores de membrana específicos que se ligam a moléculas sinalizadoras desempenha um papel importante neste processo. Num exemplo típico, componentes do sistema imunitário, conhecidos como células apresentadoras de antigénios (APCs), detectam a presença de antigénios cancerígenos. Eles transmitem o sinal aos gânglios linfáticos, nos quais células T específicas são ativadas por seus receptores, passam para a corrente sanguínea e matam as células cancerígenas. Infelizmente, as células cancerígenas usam uma variedade de “brechas” para escapar do sistema imunológico.
A equipa da Universidade de Hunan, do Instituto de Medicina de Hangzhou, da Academia Chinesa de Ciências e da Universidade Jiao Tong de Xangai está a trabalhar em formas de colmatar estas lacunas. Seu objetivo é estabelecer novas interações celulares sem a necessidade de produzir células ou receptores imunológicos geneticamente modificados. A ideia é produzir um “curto-circuito” nas vias de comunicação, por meio do qual as células T sejam ativadas diretamente pelas células tumorais, evitando o desvio pelas APCs.
Liderada por Weihong Tan e Liping Qiu, a equipe desenvolveu um “circuito regulatório” que consiste em dois módulos: 1) “reconhecimento e depois acionamento” e 2) “agregação e depois ativação”. O circuito é baseado em diferentes aptâmeros de DNA – segmentos curtos de DNA que se dobram em uma estrutura 3D “pré-programada” e “reconhecem” moléculas-alvo específicas.
O DNA do módulo 1) é inicialmente inativo e parcialmente emparelhado em uma fita dupla. Se células cancerígenas estiverem presentes, a porção aptâmero da fita simples de “reconhecimento” se liga à proteína tirosinase quinase 7, uma proteína encontrada em grande número na superfície de muitas células cancerígenas. Isso divide a fita dupla do DNA, liberando a “fita desencadeadora”, que aciona o módulo 2).
Módulo 2) requer mais dois tipos de aptâmero. Ambos se ligam especificamente aos imunorreceptores CD28 nas superfícies das células T. CD28 é um coestimulador na ativação de células T. Esta fita desencadeadora se liga a um “loop” adicional em um aptâmero tipo 1. O loop se abre e a extremidade recém-liberada se liga a um aptâmero tipo 2, que então se liga a outro aptâmero tipo 1 e assim por diante (hibridização). Isto resulta numa cadeia dupla e na agregação dos receptores CD28 ligados, desencadeando uma cascata de sinal que amplifica enormemente a activação das células T. Dessa forma, a comunicação celular em “curto-circuito” faz com que as células cancerígenas induzam diretamente as células T a matá-las de maneira muito eficaz.
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