.
A doença de Alzheimer é a causa mais comum de demência que afeta mais de 6,5 milhões de americanos, de acordo com a Associação de Alzheimer. Para encontrar tratamentos eficazes e retardar a progressão desta doença debilitante, os investigadores fizeram muitos progressos no desenvolvimento de novos medicamentos que têm como alvo as placas beta-amilóides, uma das características da doença de Alzheimer.
As placas beta-amilóides são acúmulos de fragmentos de proteínas cerebrais, que podem afetar a cognição. No entanto, estes medicamentos recentes produziram apenas resultados modestos.
Agora, cientistas da Escola de Medicina da Universidade Wake Forest estão a reportar resultados de um ensaio de Fase I noutra área de investigação promissora – a senescência celular.
As descobertas aparecem online hoje em Medicina da Natureza.
As células senescentes são células velhas e doentes que não conseguem se reparar adequadamente e não morrem quando deveriam. Em vez disso, funcionam de forma anormal e libertam substâncias que matam as células saudáveis circundantes e causam inflamação. Com o tempo, continuam a acumular-se nos tecidos de todo o corpo, contribuindo para o processo de envelhecimento, declínio neurocognitivo e cancro.
“Em 2018, encontramos evidências de células senescentes na doença de Alzheimer humana”, disse Miranda Orr, Ph.D., professora associada de gerontologia e medicina geriátrica na Escola de Medicina da Universidade Wake Forest. “Em modelos de camundongos, também descobrimos que eles contribuem para a perda de células cerebrais, inflamação e comprometimento da memória”.
Os pesquisadores adaptaram um medicamento aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA, projetado para eliminar células cancerígenas (dasatinibe) em combinação com um flavonóide, um antioxidante derivado de plantas (quercetina).
“Nossa pesquisa anterior mostrou que a combinação dessas duas drogas tem como alvo as células senescentes e permite que morram”, disse Orr. “Sabemos que eles eliminaram células cerebrais senescentes em modelos de camundongos com doença de Alzheimer e já se mostraram seguros em pacientes com outras doenças”.
Para o estudo atual, que foi co-liderado por Mitzi Gonzales, Ph.D., do Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Texas em San Antonio, a equipe de pesquisa inscreveu cinco participantes com 65 anos ou mais com sintomas da doença de Alzheimer em estágio inicial. Os participantes receberam dasatinibe oral mais quercetina durante dois dias consecutivos, seguidos de duas semanas sem medicamentos. O ciclo foi repetido seis vezes durante um total de 12 semanas.
“Nosso principal objetivo era determinar se os medicamentos penetravam no sistema nervoso central”, disse Orr. “Coletamos amostras do líquido cefalorraquidiano (LCR) dos pacientes antes da administração da primeira dose do medicamento e após a administração da última dose do medicamento.”
A equipe de pesquisa também coletou dados sobre a segurança e eficácia dos dois medicamentos monitorando os efeitos colaterais. Eles avaliaram biomarcadores de senescência no LCR e no sangue, e também avaliaram a cognição e as imagens cerebrais dos pacientes antes do tratamento e após completarem o estudo de 12 semanas.
Eles descobriram que os níveis de dasatinibe e quercetina aumentaram no sangue, e o dasatinibe foi detectado no LCR em quatro indivíduos. A quercetina não foi detectada no LCR de nenhum participante.
“Também determinamos que o tratamento era seguro, viável e bem tolerado”, disse Orr. “Não houve mudanças significativas na função cerebral, conforme determinado pela avaliação da memória e imagens cerebrais para fornecer evidências adicionais de que é uma terapia segura para avaliação adicional”.
Os pesquisadores também viram evidências que sugerem que a terapia combinada eliminou a amiloide do cérebro e reduziu a inflamação no sangue.
“No entanto, não devemos interpretar excessivamente estes resultados”, disse Orr. “Havia um pequeno número de pessoas inscritas, não havia braço placebo para comparar os resultados”.
Os pesquisadores também notaram um aumento na inflamação nos biomarcadores do LCR. Segundo Orr, uma possível explicação é um aumento transitório da inflamação quando as células senescentes são eliminadas. Este aumento também pode ser um marcador de morte de células senescentes ou pode indicar inflamação associada ao tratamento.
“Teremos de monitorizar isto de perto no nosso próximo ensaio”, disse Orr, cuja investigação sobre a senescência celular é actualmente apresentada numa edição especial da National Geographic focada no envelhecimento.
“A pesquisa do Dr. Orr é uma parte crítica deste momento crucial na pesquisa do Alzheimer, à medida que o foco muda da amiloide e da tau, as características clássicas da doença, para como a biologia do envelhecimento está subjacente à doença”, disse Howard Fillit, MD, co-fundador e diretor científico da Alzheimer’s Drug Discovery Foundation (ADDF). “O envelhecimento é o principal fator de risco para a doença de Alzheimer e é importante que a área explore novas abordagens para o desenvolvimento de terapêuticas, como os senolíticos, que visam o envelhecimento biológico. A doença de Alzheimer é uma doença multifacetada e, tal como o cancro, precisaremos de múltiplas opções de tratamento que podem ser combinados e personalizados para melhorar as perspectivas de milhões de pacientes que vivem com Alzheimer.”
A equipe de pesquisa de Orr está em processo de um ensaio clínico de Fase II de US$ 3 milhões, financiado pelo ADDF, para testar os efeitos da eliminação de células senescentes com a terapia combinada.
“Podemos avançar com confiança com uma população de estudo maior e com um grupo de placebo, sabendo que o tratamento é seguro”, disse Orr. “Também estaremos ansiosos para aprender mais sobre como o tratamento pode impactar os biomarcadores da doença de Alzheimer”.
.
